吡咯替尼2023年度盘点（2）–小分子也有大力量

前言

曲帕双靶联合紫杉类药物奠定了HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗地位，但Cleopatra研究纳入曲妥珠单抗经治人群比例为11%[1]，可能已无法完全指导当下的临床实践。PHILA研究显示吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛为HER2阳性晚期乳腺癌一线带来新的治疗选择[2]，可见大小分子联合是一种有效的治疗策略，也侧面证明选择一个强有力的酪氨酸酶抑制剂（TKI）作为联合拍档不失为一种选择。小分子TKI与大分子单抗的作用机制不同，因此对于曲妥珠单抗经治的人群，小分子TKI同样也是一种治疗选择。此外，目前多项ADC药物联合TKI治疗的研究正在探索，也再次印证了TKI在HER2阳性乳腺癌中的重要地位，可谓是：“小分子也有大力量！”

马来酸吡咯替尼片（后称吡咯替尼）是一种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能广泛抑制HER1、HER2和HER4。2018年吡咯替尼凭借II期临床试验结果有条件获批HER2阳性晚期乳腺癌适应症，也是实体瘤领域在中国首个凭借II期临床研究获附条件批准上市的1.1类创新药，随后多项III期研究也充分证明了吡咯替尼能够为HER2阳性乳腺癌患者带来获益。本文将回顾2023年发表的3篇吡咯替尼单靶联合不同化疗药物治疗的研究结果。

2023年发表的3篇吡咯替尼单靶联合不同化疗药物治疗的研究结果

PANDORA研究[3]：吡咯替尼联合多西他赛mPFS为16.0个月，洛派丁胺一级预防明显降低≥3级腹泻发生率

PANDORA研究是一项全国多中心、单臂试验，于12月14日在《Nature Communications》期刊（IF：16.6）上正式发表，研究采用Simon两阶段设计，在全国10家中心入组了79例HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者，接受吡咯替尼400 mg/d+多西他赛75 mg/m2治疗。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）和安全性等。由于在研究第一阶段观察到腹泻、中性粒细胞计数降低的发生率较高，因此在第二阶段对研究方案进行了修改。建议在吡咯替尼治疗的前6周使用洛哌丁胺进行腹泻的一级预防（第1天至第14天：2 mg，每日3次；第14天至第42天：2 mg，每日2次）。此外，建议在多西他赛给药前 24-48 h皮下给予聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）一级预防，以预防白细胞减少和/或中性粒细胞减少。

吡咯替尼联合多西他赛一线治疗HER2阳性乳腺癌，展示出良好的抗肿瘤作用：确认ORR在ITT人群为79.7%，在符合方案（PP）人群为81.8%；TTR（从首次用药至首次PR/CR的时间）为1.51个月，反映了吡咯替尼能够快速缩瘤，降低肿瘤负荷；中位PFS为16.0个月，既往曲妥珠单抗经治人群为20.8个月，既往H未经治人群为14.8个月，与PHILA研究趋势保持一致（已被PHILA研究引用）；吡咯替尼能够延迟脑转移的发生，中枢神经系统（CNS）事件发生率仅为7.6%。

在安全性方面，腹泻和中性粒细胞下降是最常见的≥3级不良反应，发生率分别为21.5%和29.1%。洛派丁胺一级预防降低≥3级腹泻发生率，预防前38.2% vs 预防后8.9%；洛派丁胺一级预防同样也降低了治疗终止及剂量降低的发生率，治疗终止发生率：预防前14.7% vs 预防后6.7%，剂量降低发生率：预防前35.3% vs 预防后17.8%；采用硫培非格司亭进行升白一级预防：

预防前发生率为36.1% vs 预防后发生率为23.3%。

（点击跳转过往文章查看详情）

MA-BC-II-002研究[4]：第一项吡咯替尼联合长春瑞滨双口服方案治疗HER2阳性经治转移性乳腺癌的前瞻性研究取得良好结果

由中山大学肿瘤防治中心王树森教授、徐菲教授及蒋逵葵教授团队牵头开展的前瞻性、多中心研究（NCT04605575）“吡咯替尼联合长春瑞滨治疗HER2阳性经治转移性乳腺癌的单臂、多中心Ⅱ期前瞻性临床研究（MA-BC-II-002）”全文发表于《Cancer Research and Treatment》（二区，IF：4.6）[4]。试验纳入既往接受过曲妥珠联合紫杉类药物治疗的HER2阳性晚期二线乳腺癌患者，接受吡咯替尼联合长春瑞滨治疗，研究终点包括PFS，ORR，总生存期（OS）和安全性等，试验总共入组39例患者。

结果显示：39例患者ORR为43.6%（95% CI：27.8%-60.4%），疾病控制率（DCR）为84.6%（95% CI：69.5%-94.1%）。12个月的PFS率为28.3%（95% CI：15.1%-52.7%）。在可评估肿瘤病灶的33例参与者中，27例（81.8%）的肿瘤有一定程度的缩小。所有患者的中位PFS为6.4个月，如下图所示。接受过帕妥珠单抗治疗的患者与未接受过帕妥珠单抗治疗的患者的PFS为4.6个月 vs 8.3个月（P=0.017），OS数据尚未成熟。口服（30例）或静脉注射（9例）长春瑞滨组的疗效数据相似，口服组中位PFS绝对值高于静脉组，但无统计学显著差异（P=0.326）。最常见的3级或4级不良事件（AE）是腹泻（28.2%）、中性粒细胞计数下降（15.4%）、白细胞计数下降（7.7%）、呕吐（5.1%）和贫血（2.6%）。

（点击跳转过往文章查看详情）

吡咯替尼联合卡培他滨节拍化疗改善患者耐受性[5]

本研究是一项前瞻性、单臂II期研究（NCT03923166），于2023年10月发表在《The Breast》（IF：3.9）期刊上。研究招募了2019年1月至2021年6月间的50例HER2阳性MBC患者。其中既往晚期阶段未接受化疗的患者占比为40.8%，接受过≥1线化疗的患者为59.2%，77.6%的患者既往接受过曲妥珠单抗的治疗。

主要研究终点为ORR，次要研究终点为PFS、OS及安全性。经过3年的随访，所有患者中位PFS为11.9个月（95% CI：8.8–14.6），中位OS为29.3个月（95% CI：24.4–34.8），所有患者中最长的PFS可达40.1个月。ORR为34.7%，临床获益率（CBR）为81.6%。安全性方面，最常见的治疗相关不良事件包括手足综合征、腹泻、呕吐和恶心。3级不良事件的发生率为30.6%，其中腹泻的发生率为12.2%，无4级以上不良事件发生。上述结果表明，口服卡培他滨节拍化疗联合吡咯替尼在保证疗效的同时，也改善了患者的耐受性。

（点击跳转过往文章查看详情）

总  结

此三项研究探索了吡咯替尼联合不同化疗药物治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效，进一步丰富了吡咯替尼联合治疗选择，也再次证明了吡咯替尼单靶依然能够为患者带来获益。即使在双靶治疗的时代，选择一个强有力的小分子作为联合拍档是充满前景的治疗选择，小分子TKI或许是HER2阳性晚期乳腺癌不可或缺的力量，小分子蕴含着大力量，小块头也有大智慧！

往期回顾一

吡咯替尼2023年度盘点——来自真实世界的证据

参考文献：

1. Swain SM, et al. N Engl J Med. 2015 Feb 19;372(8):724-34.

2. Binghe Xu, et al. BMJ. 2023 Oct 31:383:e076065.

3. Xiaojia Wang,et al.Nat Commun. 2023 Dec 14;14(1):8314.

4. Jiang K, et al. Cancer Res Treat. 2023;10.4143/crt.2023.786.

5.He M, Liu J, et al. Breast, 2023, 72: 103581.

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点