中国1类新药GLP-1RA周制剂-维培那肽Ⅲ期临床研究结果解读-Hypeptide

中国T2DM患者具有患病率高、达标率低、常合并多种代谢因素等特点，需综合管理。GLP-1受体激动剂可带来多重获益，在国内外各大指南中地位逐步提升。
新型GLP-1受体激动剂——维培那肽作为获得国家“重大新药创制”科技重大专项支持的1类新药，通过聚乙二醇化（PEG）技术修饰，保留GLP-1多肽的高生物活性的同时，实现低剂量高效能的目的。维培那肽注射液目前已完成的中国Ⅲ期临床研究，在中国用于治疗T2DM的新药上市申请（NDA）已于2023年9月获国家药品监督管理局受理。

一、维培那肽Ⅲ期临床研究结果解读
维培那肽两项关键性Ⅲ期临床研究设计均为多中心、随机、双盲、安慰剂对照，分别评估维培那肽单药和联合二甲双胍治疗T2DM患者的有效性和安全性。
Ⅲa期临床研究：共纳入273例饮食运动干预后血糖控制不佳的T2DM患者，在双盲治疗期随机给予维培那肽150 μg每周1次皮下注射或安慰剂治疗24周，随后进入开放延伸期，两组患者均接受维培那肽治疗28周。

Ⅲb期临床研究：共纳入620例二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者，在双盲治疗期在二甲双胍治疗基础上随机联合维培那肽150 μg每周1次皮下注射或安慰剂治疗24周，随后进入开放延伸期，两组患者均接受二甲双胍联合维培那肽治疗28周。

图片[1]-中国1类新药GLP-1RA周制剂-维培那肽Ⅲ期临床研究结果解读-Hypeptide

维培那肽两项Ⅲ期临床研究结果一致证实，维培那肽单药或与二甲双胍联合治疗T2DM的临床降糖疗效确切，具有以下特点：1. 快速起效：单药治疗4周时，HbA1c降幅达0.82%；单药治疗24周时，HbA1c、空腹血糖、餐后2小时血糖的降幅分别达1.37%、1.263 mmol/L、2.521 mmol/L。2. 持久稳定：单药治疗52周时，HbA1c相对基线变化维持稳定。3. 标本兼治：显著改善C肽水平、β细胞功能。4. 全面获益：降低体重4.77 kg（BMI>32 kg/m2患者中）、降压、调脂、改善心血管风险因素。5. 安全达标：低血糖发生率低，胃肠道反应发生率低，耐受性良好，无需滴定。

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二、GLP-1RA心血管获益机制思考
随着循证证据不断积累，糖尿病治疗理念逐渐从“以降糖为中心”向“以改善心肾结局为中心”转变，而心血管获益是主要驱动因素。Efpeglenatide是一种基于exendin-4的GLP-1RA，AMPLITUDE-O研究证实其MACE获益¹。因此，GLP-1RA无论是来自人源GLP-1还是基于exendin-4都有可能有心血管获益²。
既往多项研究表明^3-4，GLP-1RA心血管获益机制与“浓度暴露”与“时间暴露”的双重叠加效应相关，且具有高稳态浓度和长期使用的GLP-1RA可更显著的降低MACE风险，累积暴露剂量可能是一个决定性因素。GLP-1RA药物暴露越高，MACE风险降低越多。维培那肽的稳态血药浓度高，在心血管获益的浓度范围内，具有潜在心血管获益的可能。

图片[3]-中国1类新药GLP-1RA周制剂-维培那肽Ⅲ期临床研究结果解读-Hypeptide

图片[4]-中国1类新药GLP-1RA周制剂-维培那肽Ⅲ期临床研究结果解读-Hypeptide

（A）log Cmax与MACE HR的线性回归分析；（B）log AUC_0-24h与MACE HR的线性回归分析；（C）log AUC_CVOT与MACE HR的线性回归分析；（D）log Cmax与MACE HR的非线性回归分析；（E）log AUC_0-24h与MACE HR的非线性回归分析；（F）log AUC_CVOT与MACE HR的非线性回归分析

关于维培那肽
维培那肽是获得国家“重大新药创制”科技重大专项支持的1类新药。这款药物是通过对GLP-1多肽进行聚乙二醇化修饰而得的衍生物，在保留高比例多肽生物活性的同时能够显著降低临床使用剂量，从而在保证治疗效果的前提下，优化患者的治疗体验，为糖尿病患者提供了理想的治疗选择。维培那肽采用单剂量、无需剂量滴定的给药方式，结合一次性自动注射笔，操作只需两步，有助于提高患者使用便利性和生活质量。
关键性Ⅲ期临床研究显示，维培那肽单药治疗24周后，HbA1c降低1.37%，显著高于安慰剂组；至52周时，HbA1c较基线有进一步下降趋势，降幅达1.39%。观察整个治疗周期，HbA1c较基线变化维持稳定，并且治疗第4周HbA1c即下降0.82%，起效迅速。
除了上述优势，维培那肽还具有显著改善C肽水平、胰岛β细胞功能指数等作用。针对超重和肥胖的T2DM人群，随着BMI基数增大，体重降低更显著。在BMI>32 kg/m2的T2DM患者中，维培那肽治疗52周使平均体重降低4.77 kg。此外，维培那肽在降压、调脂等改善心血管危险因素方面均具有显著作用。同时，维培那肽的安全性好，26周确证性低血糖发生率为0；胃肠道不良反应发生率低，恶心、呕吐、腹胀、腹泻的发生率分别为8%、5.1%、5.1%、7.3%，耐受性良好。
维培那肽Ⅲ期临床研究数据揭晓，结果证实其集降糖有效性、安全性和简便性于一身，是可满足T2DM患者治疗需求的GLP-1RA周制剂1类新药，临床应用前景可期。

参考文献：

1. N Engl J Med . 2021 Sep 2;385(10):896-907.

2. Sattar N, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9(10): 653-662.

3. Caruso I, et al. Diabetes Care. 2022;45(2):e30-e31.

4. Pan Q, et al. Front. Endocrinol. 2022; 13: 893971.

合肥科生景肽生物科技有限公司成立于2018年，目前已经打造了全球领先的以肽为核心的生命分子发现、合成生产、结构优化、递送平台，主要瞄准肽发现及靶向递送，专注于为各大制药企业、生物技术公司、科研单位提供一站式的定制化研发服务。公司独有的KPDS™平台(KS-V Peptide Discovery Services Platform)是国际领先的的多肽药物发现平台，我们致力于创新药物的高效和精准开发，以科生景肽专有KPDS技术为核心，提供一站式，定制化的多肽发现服务，以灵活的产品形式和服务模式助力广大客户各类药物发现项目的快速推进和应用探究，包括但并不限于疾病诊断及保健功能产品、多肽药物、核素偶联药物(RDC)、基于小分子的肽药物偶联物（PDC)和多功能肽偶联物等。
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