原创VLP递送载体，引领体内基因编辑新时代

蔡宇伽博士

本导基因创始人

上海交通大学系统生物医学研究院研究员、博士生导师、基因治疗实验室主任，担任了中国生物工程学会系统生物医学专业委员会委员，2018入选上海市浦江人才计划，2021年入选中组部万人计划青年拔尖人才，2023年入选春申金字塔卓越人才。

蔡博士2017年入职上海交通大学；2018年创立本导基因。长期从事基因治疗载体、基因编辑递送技术的基础研究，以及基因治疗临床转化交叉研究。开发了新型mRNA递送载体—类病毒体VLP-mRNA；完成了全球首个CRISPR抗病毒临床研究。成果以通讯作者发表在Nat Biotechnol (2021)、Nat Biomed Eng(2021, 2023)、Cell Host&Microbe(2023)、Molecular Therapy (2023)等期刊。VLP技术获国家专利授权，实现了转化；CRISPR抗病毒疗法HELP入选2021年“中国眼科学十大进展”。

似乎，基因编辑疗法的时代真的要来了。日前，由CRISPR Therapeutics与Vertex联合研发的的基因疗法Casgevy先后获得英国药品和医疗保健产品监管局（MHRA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市，用于治疗镰状细胞病和输血依赖性β地中海贫血。Casgevy也因此成为了全球首款上市的基因编辑疗法，也是首个基于CRISPR基因编辑技术的疗法。在获得MHRA批准后，CRISPR Therapeutics首席执行官Samarth Kulkarni曾表示：“基因组编辑可能会在未来30-40年重新定义医学范式。”当然，距离基因编辑疗法的的大规模应用，还有很长一段路要走，尤其是体内基因编辑疗法。2020年凭借在CRISPR/CAS9技术上的卓越贡献而获得诺贝尔化学奖的Jennifer Doudna，曾在2020年初给《Nature》撰写的综述中发出了“递送可能仍然是基因编辑体细胞治疗的最大瓶颈”的感叹。不过，这一瓶颈也并非牢不可破。2021年1月，全球领先的基因编辑疗法公司本导基因创始人兼董事长、上海交通大学系统生物医学研究院蔡宇伽团队在《自然-生物医学工程》杂志上发表研究论文，发明了一种介于病毒载体与非病毒载体之间的类病毒体（virus-like particle,VLP）递送技术。VLP可以递送CRISPR/Cas9 mRNA，实现安全和高效的体内基因编辑。基于原创的VLP-mRNA递送平台，本导基因研发的用于单纯疱疹病毒性角膜炎治疗的first in class基因疗法BD111，取得了中美两国的IND批件，已启动Ⅰ期临床试验入组。日前，CHC医疗传媒到访本导基因，与蔡宇伽博士就本导基因的创新创业、基因编辑疗法的发展等话题展开了对话。

掌握原创性核心技术，备受资本青睐

蔡宇伽博士出生于80年代初的浙江，彼时正值改革开放初期。在接下来几十年的成长过程中，他见证了中国社会从百废待兴到繁荣昌盛的过程，也亲历了家乡浙江凭借着与时俱进、积极进取的精神，在改革大潮中勇立潮头，从资源小省蜕变为经济大省的过程。而时代的烙印，也深刻影响了他未来的人生选择。蔡宇伽本科就读于山东大学，后考入中国科学院攻读硕士。这一期间，也正是人类基因组计划成果初显的阶段。在认识到基因组学技术的宏大未来后，年轻的蔡宇伽决定投身基因组学研究，立志将基因治疗应用于无药可治的重大疾病。千禧年初，由于起步较晚，国内学术界还与国外有着较大差距。为了自身学术水平的提升，也为了更进一步推动国内科技进步，2009年蔡宇伽毅然出国，前往当时基因组学研究最前沿的欧洲求学。他先是在负责诺贝尔生理或医学奖评定的瑞典卡洛琳斯卡医学院进修，后来转道丹麦奥胡斯大学，获得了基因治疗专业的博士学位。2017年，基因疗法开始爆发，全球多款基因疗法产品上市，资本市场也为之疯狂。这让深耕基因治疗研究多年的蔡宇伽意识到，是到了该做技术转化时候了。也就是在这一年，蔡宇伽博士回国，在上海交通大学担任教授，并同时开展基因治疗的基础研究以及产业化推进。“我出国求学的初衷，就是为了我国生物技术，尤其是基因技术的进步。所以我做转化，一定是要回国的。”蔡宇伽表示，之所以选择回国，也是因为经过多年的积累，国内产业基础和资本市场都已经相对成熟，有了科技转化的土壤。蔡宇伽选择的转化方向，也是他所在的研究方向——基因编辑疗法。基因编辑技术起步于上世纪90年代，受益于人类基因组计划，是最受期待的医学研究方向之一。然而在当时，基因疗法虽然已经备受资本追捧，但基因编辑还是过于前沿，更何况蔡宇伽当时在研究的是突破了此前技术框架的原创性基因编辑递送载体平台。过于前沿、新颖的研究思路，导致在回国初期蔡宇伽的项目并没有被投资人们看好。2018年，蔡宇伽自出资金创立了本导基因。而后，随着2020年CRISPR技术获得诺贝尔奖，2021年蔡宇伽团队原创的VLP-mRNA递送技术发表，以及公司产品管线的完善，本导基因开始成为了资本市场的宠儿。2020年3月，获得pre-A轮数千万元投资。2021年4月，完成A轮6000万元融资。在资本寒冬下的2023年6月，又完成了超2亿元B轮融资。之所以能够实现在资本市场的厚积薄发，蔡宇伽博士认为，主要是因为本导基因核心技术的独特性与先进性，以及产品管线高度的差异化与强大的拓展性。

突破递送系统瓶颈，引领体内基因编辑疗法

基因编辑治疗的基本原理就是，应用病毒或非病毒的载体，将基因编辑工具递送到对应区域，对靶基因或转录产物进行敲除、插入和定点突变等精确修饰，以达到治疗的目的。这里面的关键技术包括，基因编辑工具与递送载体。据蔡宇伽博士介绍，目前主要有三大基因编辑技术，包括：锌指核酸酶 (Zinc finger nucleases; ZFNs) 技术，转录激活因子样效应物核酸酶 (transcription activator-like (TAL) effector nucleases; TALENs) 技术和 CRISPR/Cas9 技术。其中，第三代的CRISPR/Cas9 技术在2020年获得了诺贝尔化学奖，是当前最成熟、也是应用最多的基因编辑工具。2012年，第三代基因编辑技术CRISPR的首次出现，到2020年3月CRISPR进行首次在体的临床试验，再到2020年10月CRISPR获得诺贝尔化学奖等里程碑事件，基因编辑工具日渐趋于成熟。相比于基因编辑工具的快速发展，递送载体技术发展却并不如意。甚至可以说，谁能解决递送问题，谁就能在基因编辑疗法的研发上占得先机。目前主流的递送载体包括腺病毒载体（AAV）、慢病毒载体及脂质纳米颗粒（LNP）。蔡宇伽博士表示：“AAV与慢病毒虽然非常好用,它们本质上是递送DNA,这就决定了它们不适合用来做基因编辑酶的递送。过长时间的基因编辑酶表达会增加脱靶风险以及免疫反应风险。而LNP则有‘内涵体陷阱’的困扰，并且对于肝外组织的感染和靶向能力也有限。”2022年，一位杜氏肌营养不良患者在接受基于CRISPR的体内基因编辑治疗后死亡，事后研究显示这是使用的AAV载体在高剂量时导致的免疫反应造成。本导基因通过病毒与非病毒技术的融合，开发了全球首创的基因治疗递送载体——类病毒mRNA（VLP-mRNA）。值得一提的是，这也是我国首个完全自主开发的原创型基因治疗载体。据蔡宇伽博士介绍，与传统的AAV、慢病毒、LNP递送载体相比，本导基因开发的VLP-mRNA递送技术存在多方面的优势：首先，通过VLP-mRNA递送的Cas9基因编辑酶是瞬时性的（72小时内降解），这样可以减少CRISPR基因编辑所伴随的脱靶风险、染色体重排风险以及大片段缺失风险。第二，因为Cas9开始通过VLP-mRNA系统递送是瞬时存在的，相比长期表达的递送技术，可以降低引起免疫反应的风险。第三，可以规避预存免疫反应。50%以上的人已经存在抗Cas9的IgG抗体，以及抗Cas9的T细胞免疫。通过mRNA瞬时递送的方式可以规避经过编辑的细胞被人体自身免疫系统清除的风险。以自研的VLP-mRNA平台为核心，本导基因的单纯疱疹病毒性角膜炎基因疗法BD111已启动Ⅰ期临床试验。HSV在人群中感染极为普遍,其中I型单纯疱疹病毒（HSV-1）,是全世界最常见的人类病毒之一,全世界 50-90％的人口曾感染过该病毒。HSV-1 感染角膜后,可在三叉神经节潜伏,形成病毒库。因为其潜伏性,尚未出现一种可以清除角膜和三叉神经节内病毒的医疗技术。因此，病毒性角膜炎至今都是无法根治的眼科疾病。BD111利用VLP-mRNA递送CRISPR基因编辑工具直接靶向切割单纯疱疹病毒的基因组，达到降低甚至清除HSV-1病毒基因组的目的，从而实现对疱疹病毒型角膜炎的治疗。BD111是继Editas与Intellia的体内基因编辑治疗管线之后，全球第3个进入临床阶段的体内基因编辑治疗候选药物，也是全球首个CRISPR抗病毒基因编辑药物。2022年6月，BD111获得了美国FDA孤儿药资格批准。

双平台、多管线布局，商业化发展潜力大

单纯疱疹病毒性角膜炎并不是一个拥有大量患者群体的疾病，未来本导基因主打产品BD111是否有足够的商业化潜力呢？对此，蔡宇伽博士非常自信。“虽然BD111目前临床试验的首个适应证是属于少见病类型的单纯疱疹病毒性角膜炎，但它缺少特效药物，市场上也无竞品。再者，BD111本质上是一款抗HSV-1病毒疗法，等产品注册上市后，可以快速拓展适应证。而HSV-1是最常见的人类病毒之一，拥有足够广阔的商业化空间。”同时，蔡宇伽博士还表示，未来VLP递送系统可能会将基因编辑技术扩展到更广阔应用场景上。VLP可以通过表面蛋白的修饰,理论上可以做到任何细胞的靶向性,实现细胞特异性的mRNA递送。因此,VLP可以用于体内基因编辑,治疗目前无药可治的重大疾病；靶向DC细胞,作为一种体内生产的DC疫苗治疗肿瘤或者病毒感染；靶向T细胞,在体内改造T细胞治疗肿瘤、自身免疫病、或者心脏损伤等疾病。除了基因编辑VLP-mRNA递送平台（BDmRNA）外，本导基因还开发了主打基因添加的下一代慢病毒载体平台（BDlenti）。相对传统慢病毒载体，该平台在安全性上做了更加科学、安全的设计。作为慢病毒载体递送技术，BDlenti平台有效地提高了病毒产量以及造血干细胞的感染效率。BDlenti递送技术加入了独特的优化策略，可以降低基因整合突变的风险。同时，让治疗性基因在患者体内长期表达，而不会因为基因沉默而失掉疗效。BDlenti平台可以携带治疗性的基因，把治疗性的基因递送到细胞或者组织里，以实现长期甚至终身治疗的效果。BDlenti平台应用范围非常广泛，可以通过BDlenti平台递送治疗性的基因去造血干细胞，治疗地中海贫血、免疫缺陷症以及渐冻症等一系列疾病，在帕金森、阿尔兹海默症等神经退行性疾病治疗领域也有着非常重要的应用前景。近期其“慢病毒载体转导自体CD34+造血干细胞治疗输血依赖型β-地中海贫血的安全性和有效性研究”的临床实验更是取得重大突破,这也是国内首次报道基于慢病毒载体基因转导技术治疗β-地中海贫血的成功案例。目前，以VLP-mRNA技术为核心，围绕BDmRNA、BDlenti两大技术平台，本导基因的病毒性角膜炎、地中海贫血、湿性老年黄斑变性治疗等管线已在临床取得重大进展。同时，本导基因还积极布局抗HPV病毒、青光眼、亨廷顿舞蹈症、干性黄斑变性等疗法管线，并已在研发上取得重大突破。

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