再添新证！卡瑞利珠单抗联合GEMOX治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤取得优异疗效

前言

经典霍奇金淋巴瘤(cHL)是一种高度可治愈的疾病，但约有10%-15%的患者对初始治疗表现出耐药性，且有近30%的患者会复发[1,2]。难治性或复发性(R/R)患者亟需探索新的治疗方法。

近日，北京大学肿瘤医院宋玉琴教授团队开展的一项卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤的II期研究发表于《BMC Medicine》(IF：9.3)[3]，研究结果显示卡瑞利珠单抗联合GEMOX是一种有效的R/R cHL挽救性治疗方案，耐受性良好，促进自体造血干细胞移植(ASCT)并持续缓解。

卡瑞利珠单抗联合GEMOX治疗R/R cHL的II期研究发表于BMC Medicine

研究背景

经典霍奇金淋巴瘤(cHL)是一种高度可治愈的疾病，但约有10%-15%的患者对初始治疗表现出耐药性，且有近30%的患者会复发。对于R/R cHL，金标准治疗方法是高剂量化疗(HDCT)，随后进行ASCT。但传统的挽救化疗方案的有效性是可变的。虽然它们通常导致高的总体缓解率(ORR)，但完全缓解(CR)率相对较低，突出了对该人群的治疗挑战。随着新型治疗药物的出现，R/R cHL的治疗前景发生了显著变化。

免疫检查点抑制剂(ICI)已经成为一种重要的治疗工具，在R/R cHL中显示出令人印象深刻的抗肿瘤疗效。因此，它们现在经常被用作ASCT前挽救方案[4,5]。卡瑞利珠单抗是一种靶向PD-1的人源化IgG4单克隆抗体，在中国R/R cHL患者中显示出卓越的疗效，ORR为76%，CR率为28%，这在一项II期试验中得到证实[6]。值得注意的是，该队列中的大多数患者不适合ASCT或对ASCT反应不佳。该研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合GEMOX在R/R cHL患者中的作用。

研究设计

2020年3月至2022年7月，在北京大学肿瘤医院进行的这项II期、单臂、开放标签研究(NCT04239170)招募了年龄在18岁及以上，经组织学证实的R/R cHL，并存在可测量病变的患者。入选标准包括不超过三种化疗方案史、准备行ASCT、ECOG 0-1分、预期寿命超过12周及器官功能良好。排除标准包括患有活动性自身免疫性疾病、活动性人类免疫缺陷病毒感染、未经治疗的乙型/丙型肝炎、间质性肺炎史或先前暴露于PD-1/PD-L1抑制剂或干细胞移植的患者。符合纳入标准的患者接受了每2周一次的卡瑞利珠单抗治疗(200mg IV)，共2个周期。随后在第1天和第15天给药卡瑞利珠单抗(200mg IV)、吉西他滨(1000mg/m2 IV)和奥沙利铂(100mg/m2 IV)，28天为一周期。在该方案之后，对患者的反应进行评估。达到CR的患者行ASCT。相反，表现出疾病进展(PD)的患者停止研究。表现为部分缓解(PR)或病情稳定(SD)的患者接受额外的联合治疗周期，随后再进行一次疗效评估。评估后达到CR或PR的患者符合ASCT的条件。如果方案治疗和ASCT的时间跨度超过4周，则允许最多再给予2次卡瑞利珠单抗。考虑到GEMOX方案固有的骨髓抑制和感染风险低，本研究未使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和抗生素进行预防。

研究主要终点是在进行ASCT之前的方案治疗结束时的CR率。次要终点为ORR(CR+PR)、干细胞采集成功率、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。

图1. 研究设计

研究结果

1

 患者基线特征

从2020年3月到2022年7月，共有42例患者入组并接受研究药物治疗。患者中位年龄34岁(21-58岁)，男性占66.7%。主要病理亚型为结节性硬化(78.6%，33/42)。26例患者(61.9%)处于Ann Arbor III期或IV期，其中一半患者存在原发难治性疾病。所有患者均纳入全分析集(FAS)和安全集(SS)。1例患者在接受两剂卡瑞利珠单抗治疗后因个人原因退出研究。在其余41例患者中，所有患者均接受了至少4个周期的治疗，其中40例进行了疗效评估。有1例患者因第二次活检显示弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断被排除在疗效分析之外。最后有39例患者被纳入疗效分析集(ES)。

图2. 患者流程图(左)及基线情况(右)

2

 临床疗效

FAS集中，治疗4个周期后，ORR为88.1%(37/42)，CR率为59.5%(25/42)。对15例PR或SD患者，给予卡瑞利珠单抗+GEMOX的额外周期治疗，导致2例PR改善为CR。因此，在方案治疗完成时，ES集的ORR和CR分别为94.9%(37/39)和69.2%(27/39)，FAS集中ORR和CR分别为88.1%(37/42)和64.3%(27/42)。难治性患者的ORR和CR分别为90.5%(19/21)和71.4%(15/21)。在2例SD的患者中，1例接受局部放疗，另1例接受维布妥昔单抗单药治疗后再行ASCT，2例患者均得到持续缓解。

表1. 治疗方案结束后的疗效结果

3

 干细胞采集和ASCT

7例达到CR或PR的患者没有行ASCT。30例患者接受动员方案，其中90%(27/30)单独接受G-CSF，10%(3/30)接受G-CSF+普乐沙福。1例患者因G-CSF动员失败而放弃干细胞采集。29例患者进行了2-3天的干细胞采集，收获的CD34+细胞中位数为2.54×106/kg(范围1.02-7.94)。共有86%(25/29)的患者在ASCT前接受了额外的卡瑞利珠单抗治疗。在最后一次随访时，29例患者接受了ASCT，其中24例在ASCT时达到CR，5例达到PR。4例PR患者ASCT后达到CR。中性粒细胞和血小板植入的中位时间分别为11天(范围9-21)和14天(范围8-30)。仅有1例患者在移植后接受了一剂卡瑞利珠单抗巩固治疗。

4

 生存情况

数据截止日期为2023年3月22日，中位随访时间为20.7个月(95% CI：17.2-23.2)，而ASCT后中位随访时间为14.8个月(95% CI：6.7-22.2)。所有患者均存活，其中2例出现PD。29例接受ASCT的患者在移植后没有出现疾病进展。12个月的PFS率为96.6%(95% CI：77.9-99.5)，中位PFS和OS均未达到。

图3. PFS的KM曲线(未达到NR)

5

安全性

分别有41例和40例患者(97.6%和95.2%)发生了治疗期间不良事件(TEAE)和治疗相关不良事件(TRAEs)。最常见的TEAE是丙氨酸转氨酶升高(24，57.1%)，其次是中性粒细胞计数下降(20，47.6%)。28.6%(12/42)的患者发生3级TEAE，主要是血液学毒性。只有1例患者出现4级TEAE(白细胞减少)。最常见的免疫相关性AE是丙氨酸转氨酶升高(38.1%)。6例患者(14.3%)发生反应性皮肤毛细血管内皮增生，均为1级。2例有甲状腺功能减退，1例出现甲状腺功能亢进，1例出现甲状腺激素升高。此外，3例间质性肺炎患者被归类为免疫相关。

研究结论

综上所述，卡瑞利珠单抗联合GEMOX对R/R cHL是一种有效的挽救性治疗方案，耐受性良好。大多数患者能够接受ASCT并获得持续缓解。未来有必要进行更大样本量的前瞻性多中心研究来评估治疗的长期疗效。

研究者介绍

宋玉琴 教授

主任医师、教授、博士生导师

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任，副院长

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤工作委员会秘书长

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会主任委员

中国人体健康促进会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国免疫学会血液免疫分会常委

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委

专注于淋巴瘤临床诊治、新药注册研究及转化研究

先后在北京大学医学部从事博士后基础研究工作及美国进修淋巴瘤临床诊治

先后承担国家自然科学基金青年基金和面上项目课题6项，科技部重大专项子课题、省级优秀中青年科学家基金及北京市自然基金课题等多项；研究成果以第一作者或通讯作者发表于BLOOD, Lancet Hematology, JHO, Leukemia, CCR等杂志。

参考文献（上下滑动查看）：

1.Nuersulitan R, Yang M, Mi L, Wu M, Liu X, Ping L, et al. Conditional survival and annual hazard estimates of classical Hodgkin lymphoma. Cancer Manag Res. 2021;13:6731–41.

2. Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, Brusamolino E, Levis A, Bonfante V, et al. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin’s lymphoma when high-dose salvage is planned. New Engl J Med. 2011;365(3):203–12.

3. Liu Y, Ping L, Song Y, et al. Camrelizumab plus gemcitabine and oxaliplatin for relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma: a phase II trial. BMC Med. 2024;22(1):107. Published 2024 Mar 7. doi:10.1186/s12916-024-03329-8

4. Moskowitz AJ, Shah G, Schoder H, Ganesan N, Drill E, Hancock H, et al. Phase II trial of pembrolizumab plus gemcitabine, vinorelbine, and liposomal doxorubicin as second-line therapy for relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2021;39(28):3109-#x0002B; 

5. Mei MG, Lee HJ, Palmer JM, Chen R, Tsai NC, Chen L, et al. Response-adapted anti-PD-1-based salvage therapy for Hodgkin lymphoma with nivolumab alone or in combination with ICE. Blood. 2022;139(25):3605–16.

6. Song Y, Wu J, Chen X, Lin T, Cao J, Liu Y, et al. A single-arm, multicenter, phase II study of camrelizumab in relapsed or refractory classical Hodgkinlymphoma. Clin Cancer Res. 2019;25(24):7363–9.

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