检查各种药物如何与身体相互作用，以及一种药物如何作用于身体才能产生治疗影响，被称为药物发现。药物发现策略由基于生理学和基于靶标的不同方法组成。随着 DL 模型的进展和药物数据量的越来越大，在药物开发过程的每个阶段都产生了大量基于 DL 的新方法。
深度学习 (DL) 技术
检测垃圾邮件、推荐视频、对图像进行分类和检索只是使用的少数技术，也只是机器学习 (ML) 最近在研究中获得青睐的少数应用。深度学习 (DL) 是这些中应用最广泛的 ML 方法之一，包括各种深度学习模型：
经典神经网络在药物发现方面，主要分为以下四类问题：药物-靶标相互作用、药物-药物相似性、药物组合副作用以及药物敏感性和反应预测。
使用 DL 预测药物-靶点相互作用
药物再利用，由于比传统的从头药物开发花费更少的时间、花费更少的金钱和更大的成功率，引起了人们的广泛关注。药物-靶点相互作用的发现是创造新药的第一步，也是药物筛选和药物引导合成最关键的方面之一。基于分子对接的方法和基于药物的方法是传统计算方法中使用的两种基本策略。当靶蛋白的 3D 结构不可用时，分子对接的有效性是有限的。当一个靶标只有几个已知的结合分子时，基于药物的技术通常会产生低于预测结果。DL 技术通过使用基于非结构的方法克服了药物和靶蛋白高维结构的限制，不需要 3D 结构数据或 DTI 预测的对接。根据它们的输入特征，我们将用于预测 DTI 的最新 DL 模型分为三类：基于药物的模型、基于结构（图）的模型和基于药物-蛋白质（疾病）的模型。
图：用于预测 DTI 的 DL 模型分为三类：基于药物的模型、基于结构（图）的模型和基于药物-蛋白质（疾病）的模型
使用 DL 预测药物敏感性和应答
药物应答是关注药物治疗的临床结局，DL 方法以药物和蛋白质相互作用的异质网络为输入，预测应答评分。尽管深度神经网络 (DNN) 方法在各个领域和部门广泛使用，包括计算化学等相关主题，DNN最近才进入药物应答预测。
图：与蛋白的药物结合和药物敏感性（反应）评分预测
使用 DL 预测药物相互作用 (DDI) 副作用
药物副作用是药物在人体内引起的不良改变。这些不良反应可能从中度头痛到危及生命的反应，如心脏骤停、恶性肿瘤和死亡。尽管药物与一个靶标结合具有较强的亲和力，但其与几种蛋白结合以及不同的亲和力，这可能导致不良后果。预测 DDI 有助于降低不良反应的可能性，优化药物开发和上市后监测过程。
图：与蛋白质的药物结合和 DDI 副作用
使用 DL 预测药物-药物相似性
药物-药理学相似性对于各种目的至关重要，包括确定药物靶标、预测副作用、预测药物-药物相互作用和重新定位药物。化学结构、蛋白质靶标、副作用特征和基因表达特征为预测相似药物提供了多视角的观点，可以纠正不同数据源中的数据缺口，并为药物重新定位和其他用途提供新的视角。
图：药物-药物相似性的主要思路
评价指标
评估机器学习模型需要性能指标，这些指标可以作为比较不同技术的工具：
药物剂量优化
药物对人类健康至关重要，为正确的患者选择合适的治疗方法和剂量是临床医生经常面临的问题。即使按照研究和处方使用，药物也具有不良反应特征，且缓解率不同。由于标准、固定给药程序或知识差距，特定亚群中药物给药不精确增加了超治疗或亚治疗浓度导致潜在不良反应的风险。剂量优化在以下几个方面非常重要，包括治疗特性、患者人群及获批条件。
将 DL 用于药物发现的成功案例
随着 DL 方法的进步，大制药公司已经向 AI 迁移，放弃了使患者和公司利润最大化的常规方法。阿斯利康是一家跨国、科学驱动、世界性的制药公司，在药物开发的每个阶段，从虚拟筛选到临床试验，都成功地使用了人工智能。他们可以更好地理解当前的疾病，确定新的靶标，以更高的质量计划临床试验，并通过将 AI 纳入医学科学来加快整个过程。阿斯利康的成功是 AI 与医学科学结合如何能够产生令人难以置信的结果的闪亮例证。
SARS-CoV-2 病毒爆发使许多企业被迫在可行的最短时间内开发出最佳的药物，这些企业已经转向根据可获得的数据联合使用 AI 来实现目标。
韩国创业公司 Deargen 开发了基于 DL 的药物-蛋白质相互作用预测模型——MT-DTI(Molecule Transformer Drug Target Interaction Model)。在这种方法中，使用简化的化学序列而不是 2D 或 3D 分子结构预测药物与其靶蛋白之间相互作用的强度。COVID-19 病毒 SARS-CoV-2 上的一种关键蛋白极有可能与 FDA 批准的抗病毒药物阿扎那韦（一种 HIV 疗法）结合并抑制其活性。它还发现了另外三种抗病毒药物，以及目前正在患者中研究的尚未获批的药物Remdesivir。Deagen 利用 DL 方法发现抗病毒药物的能力是药物研究向前迈出的重要一步，使其耗时更少，效率更高。
另一个例子是位于伦敦的生物技术公司Benevolent AI，它利用医疗信息、AI和机器学习来加快健康相关研究。到目前为止，他们已经确定了6种药物，其中一种 Ruxolitinib 声称正在进行 COVID19 的临床试验。
皮肤癌是一种在全球范围内非常常见的癌症。随着皮肤癌的发病率持续上升，最初开发的诊断变得越来越至关重要，研究证明早期识别和治疗提高了皮肤癌患者的生存率。随着医学研究和 AI 的进步，已有几款皮肤癌智能手机应用推向市场，让病变令人担忧的人使用专门的技术来确定是否应该就医。
结论
鉴于最近 DL 方法的成功及其在药物鉴定中的应用，目前的 DL 技术在下一代药物发现和开发的巨大数据研究和评价中得到了高度重视。未来仍然存在诸多挑战，即从临床前进展到临床和实践中的实施，需要新的 ML 解决方案来帮助透明、可用和数据驱动的决策程序，以加速药物发现并减少临床开发阶段的失败次数。
参考文献：
Askr, H., Elgeldawi, E., Aboul Ella, H. et al. Deep learning in drug discovery: an integrative review and future challenges. Artif Intell Rev56, 5975–6037 (2023).
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