2024年5月9-12日，学院药物研发管理第七期模块二“小分子化学药物的创新研究与管理（1）：目标设定与候选化合物确立的系统过程”，在亦弘苏州学堂圆满结课。通过案例分析和小组讨论，同学们理论结合实践地学习了小分子化学药物创新研发的流程、治疗领域与靶点选择的决策过程、候选化合物的成药性评价与决策要素，以及成药性的技术思路与风险控制，帮助大家掌握小分子创新药研发的选题、立项、研发流程和关键点控制。能力培养项目
药物研发管理（第七期）
模块二：小分子化学药物的创新研究与管理（1）：目标设定与候选化合物确立的系统过程
2024/5/9-12 亦弘苏州学堂
01精彩课堂课程内容：
中国小分子新药研发趋势分析
治疗领域与靶点的决择
案例研究：Braf抑制剂的研发立项
课程教授：谢雨礼 博士
上海微境生物/苏州偶领生物创始人、CEO
上海药物所苏州创新研究院副院长
解读物理学视角下的生物学发展趋势；
解析小分子药物发展的新趋势和创新思维，及药物发现赋能技术；
新药研发立项——治疗领域与靶点的决择：工作流程和思维方式；
剖析重点领域的Early Stage /FIC小分子靶点；
Braf抑制剂研发立项实例研究：研发定位、信息的收集和梳理、治疗领域的选择、靶点或项目的抉择、项目评价与决策。
新药研发的首要工作就是基于企业的研发定位，通过信息的收集和分析，选择治疗领域和抉择靶点或项目。传统大药企、新型生物医药企业或初创企业都有不同的研发定位和决策考量要素，治疗领域和靶点的选择是high-level的决策，侧重点是医学和科学；而具体项目的评估是细节的考量，侧重点是商业和可行性，需要重新审视科学，需要通过严格的项目评价流程，为公司决策提供360度评估。
课程内容：
小分子药物研发流程概述
案例分析：IDHIFA®的故事
ADC的创新：More Is Different
小分子新药研发流程：药物研发方程式、关键节点、提高研发成功率；
案例分析IDHIFA®的故事：选题、立项、管理和决策；
ADC的创新：组合创新
新药研发传统上一般需要10-15年耗费10-20亿美元，需要多学科密切合作，利用完整的一体化药物研发网络可以帮助缩短研发时间、降低研发成本、提高药物研发成功率。设计和开发药物就是要在有限的时间和有限的资源情况下找到一个化合物分子能够最协调的同时满足药物研发复杂方程式中的各个因子。从一个起点分子开始，每个药物化学家拥有巨大的空间来充分发挥想象力和创造力。
ADC是一种组合创新，涌现的不同于基本单元的新性质和新规律具有不可预测性。用整体的视角设计和评价ADC药物变得至关重要。
课程内容：
候选化合物的获取路径与初步验证
提高候选化合物成药性的技术思路
新药发现中的前沿技术和方法
课程主席：黎 健 博士
药明康德国内新药研发部原副总裁，战略投资部顾问
药物研发管理课程建设委员会委员
候选化合物的获取路径与初步验证：在学习先导化合物产生的基础上，系统掌握产生苗头化合物（hit）和先导化合物（lead）的各种途径和方法，以及特点与局限，包括天然产物作为新药的来源、化合物库筛选、虚拟筛选技术、AIDD、基于结构的药物设计、骨架跃迁等，为启动新药研发项目奠定基础。通过实例分析（KRAS 抑制剂/ EGFR C797S抑制剂/RIP1抑制剂），进一步提升项目早期研发的决策能力。
提高候选化合物成药性的技术思路：先导化合物优化的常用策略、构效关系（SAR）和药效的优化、SAR和理化性质的优化。临床前候选化合物的优化和策略是小分子药物研发中最关键的一步。候选化合物的优化过程中，需要一体化协同和决策考量。优化先导化合物需要综合考虑活性、选择性、吸收、分布、代谢、排除、毒性等多方面的性质，优化构效/构性关系需要按照结构与活性/理化性质之间的逻辑思路解决问题。
新药发现中的前沿技术和方法：基于碎片的药物设计（FBDD） 、DNA编码化合物库（DEL）、蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）、流动化学（Flow Chemistry） 、人工智能（AI）和深度机器学习等，同学们深刻体会到技术进步如何促进着药物创新。
辩论赛：AI技术能够给新药研发带来颠覆性革命吗？
正方部分观点：
“Insilico Medicine开发的治疗肺部纤维化的药物TNIK，利用生成式AI，仅用两年半的时间就完成了临床试验的第一阶段，而成本仅为原来的1/3。”
“AI可以使新药研发时间的大幅缩短40%，同靶点更更早上市；为新药研发提供差异性——发现新靶点，FIC。” 反方部分观点：“AI需要大量高质量的数据来进行训练和预测；不能很好地整合和分析新药研发涉及多种类型的数据；不能理解人体和临床试验的复杂性和特殊性。”
“OpenAI相关模型一次训练需要千万美金，如果耗费百亿-千亿美金开发出一款药物，这个效费比难以和目前的研发成本相提并论。”课程内容：新药开发案例分享
课程教授：陈新海 博士
思康睿奇小分子新药研发负责人/化学VP
案例1：DNA损伤修复和合成致死：从DNA损伤修复机制（DDR）及其与肿瘤的关系入手，以PARP抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）为例，解析PARP靶点的作用机理及产品从临床前到上市的研发历程；了解合成致死概念及其在新药研发中的应用。
案例2：抗病毒新药研发：从丙肝神药索非布韦到抗新冠病毒新药奈玛特韦（Nirmatrelvir ）。从认识细菌和病毒入手，学习丙肝和抗丙肝药物的靶点，以索非布韦的开发为引，探寻新冠病毒以及抗新冠病毒靶点及潜在药物。
02小组报告四天“烧脑”的课程学习，挑灯夜战的小组奋斗，严肃严谨的“立项委员会”，每天完成一项不可能完成的任务，最终提交满意答卷！
立项委员会：黎健博士、张彦涛博士、谢雨礼博士、陈新海博士
03独墅湖畔联谊晨跑高梦溪（赛纳生物总经办主任/大客户BD）：课程不仅拓展了专业知识，更激发了我对药物研发的热情。不仅深入了解了小分子药物的设计、合成与评估过程，还对其在医药领域的重要应用有了更深刻的认识。课程中老师还分享了最前沿的科研成果，完成了团队作业，收获了知识、友谊和认知的提升。
候菊红（灏瑞医药项目部研发主管）：小组作业结合本次授课内容，既加深了小组同学的协作，又对学习知识进行了实践。
周述浩（珠海联邦制药中山分公司创新药研发部项目经理）：提高看问题的思路和想法，提升综合评估管理项目的能力。
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