新药靶及药物发现：肿瘤治疗耐药之后怎么办？肿瘤由于其高异质性的特征，治疗过程中的原发耐药和继发耐药是普遍存在的现象，也是临床治疗中未被满足的临床需求。临床实践中，遇到耐药，会遵循指南进行治疗方案的调整（比如肺癌治疗的TKI药物耐药及后续方案）。但指南上针对耐药情况的后续治疗方案非常少。这就需要我们开展基础研究，以期找到解决耐药的新治疗手段或方案。在“Nature：CDK46药物与PD-1PD-L1药物联用机制探讨”这篇文章中，提出了一个观点，当X药物（靶点为A基因）使用中导致B基因增高，同时有靶向B基因的药物Y，那么X药物和Y药物联用就可以产生协同作用。或者X药物耐药后，再使用Y药物（序贯治疗）。Nature这篇文章中的X药物和Y药物都是已经上市的药物，因此，如果在研究中发现X药物与B基因的关系，那么是可以直接进行X药物和Y药物联用的临床试验，探索新的治疗方案。不少NEJM和Lancet的文章都是属于这个类型。但，B基因没有现成的药物，怎么办呢？今天跟大家分享的是发表在Nature Medicine上的文章，就属于B基因没有现成药物，就新开发药物的案例（拿自主知识产权）。
提炼本文的要素和逻辑：
1、
BRAF/MEK抑制剂药物在临床治疗黑色素瘤中存在耐药现象；
2、
AXL高表达与
BRAF/MEK药物耐药存在相关性；
3、
BRAF/MEK药物会诱导
AXL高表达；
4、
AXL为膜蛋白；
5、针对
AXL开发
ADC药物（
AXL-107-MMAE），发现
AXL-107-MMAE单用或与
BRAF/MEK抑制剂药物联用，都具有很好的疗效。
模式图
单用效果
联用效果
借鉴经验：一、组学数据先提出临床问题，什么药物耐药，再收集相应临床样品。
1、临床耐药和敏感样品组学数据；
2、细胞上用药后组学数据（动物的样品组学数据也可）；这两个组学数据，可以取交集。也可以不取交集。如果不取交集，以临床样品组学数据为主。
二、确定靶点1、已知药物的靶点前面组学数据中，寻找已知药物的靶点。开展联用或序贯治疗的研究。这个路径是离临床应用最近的，如果基础研究中显示有效果，毒性在可控范围内，可以申请临床试验。理想情况下，就开发出来了一种临床治疗方案。这个路径，优点是相对比较快的解决临床问题。缺陷是，获得自主知识产权的可能性比较小。
2、膜蛋白前面组学数据中，寻找膜蛋白（注意，组学分析中需要找的是
细胞质膜蛋白）。
三、开发ADC分子1、根据找到的膜蛋白开发抗体在进行抗体开发之前，需要对靶点进行评估，至少需要评估作为靶点的膜蛋白，其内吞效率的高低。抗体开发中，也需要筛选到能够内吞的抗体。
2、抗体进行ADC工程改造对于基础研究来说，拿到抗体后，可以不进行人源化，直接进行ADC工程改造，在动物上看鼠源ADC的疗效。验证靶向该膜蛋白的ADC具有疗效（单用和联用都去尝试）（临床前概念验证）。
对于转化研究来说，还需要开展人源化、脱靶检测、毒理研究等。拿到
具有自主知识产权的PCC分子（Preclinical Candidate Compounds）。以上路径最终拿到的是
ADC形式的候选药物分子。这个路径的优势是，可以不进行膜蛋白的功能检测，只需要这个膜蛋白与临床问题正相关即可。
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