全球瞩目的2024年美国癌症协会年会（AACR）于4月5日至10日在美国加州的圣地亚哥隆重举行。作为全球最大且历史悠久的科学盛会之一，AACR每年都汇聚了全球顶尖的癌症研究者，展示并探讨关于癌症研究、治疗和预防的最新进展与成果。睿智医药作为一家长期致力于药物研发和癌症治疗的创新型企业，在本次年会上更是有四项重磅研究成果脱颖而出。
四项科研成果
01
新的PROTAC临床前整体药效评估模型及其应用
PROTACs是一类可诱导靶蛋白降解的新型小分子化合物。与通过直接结合使靶蛋白失效的传统抑制剂（占位驱动）不同，PROTAC诱导靶蛋白降解的过程是事件驱动，这意味着单个PROTAC分子可以诱导多个靶蛋白分子的降解。与传统抑制剂相比，这种催化机制使PROTAC能够在较低的浓度下实现对靶蛋白的完全抑制。这也使其成为靶向“不可成药”靶点的一种非常有希望的解决方案。
尽管PROTAC很有前景，但其发展仍面临非常大的挑战。PROTAC的大分子量会导致细胞通透性和生物利用度更差。更重要的是，缺乏用于评估PROTAC效果的高通量定量分析阻碍了PROTAC构效关系（SAR）的研究。靶蛋白-PROTAC-E3的三元复合物的形成，以及后续的对靶蛋白的泛素化的效率，是PROTAC的成功的关键，高效评估这种相互作用以及靶蛋白的泛素化的实验方法对整个PROTAC的发展是至关重要的。
在这张海报中，睿智医药将展示一套用于PROTAC评估的临床前综合模型，包括体外和体内方法。使用低成本、高通量的生化分析，我们可以对PROTAC的药效提供更有价值的见解，促进PROTAC的构效关系（SAR）研究并阐明分子结构和活性之间的关系。然后进行细胞内和体内功能测定，测试PROTAC的药效，PK/PD，以及毒性。这个完整的PROTAC分析方案提供了一个更为强大的工具来加快PROTAC的开发并降低失败率。
Session Category: Experimental and Molecular Therapeutics
Session Title: New Technologies
Session Date and Time: Monday Apr 8, 2024 9:00 AM – 12:30 PM
Location: Poster Section 28
Poster Board Number: 6
Published Abstract Number: 2049
02
利用单B细胞平台发现针对MAGE-A4的类TCR(TCRm) 抗体
抗体疗法在临床上已被证明可以治疗各种类型的癌症，并取得了巨大的成功。传统的治疗性抗体靶向膜蛋白或细胞外分泌蛋白，并且识别位点通常位于蛋白分子表面。而大多数控制细胞生长、增殖和死亡的肿瘤特异
性抗原是细胞内抗原。TCRm 抗体既保留传统抗体的优势，又可以通过识别MHC分子呈递的抗原，使得胞内蛋白或者膜蛋白未暴露区域等有可能成为理想靶点，拓宽传统治疗性抗体的应用空间。TCRm抗体比TCR具有更强的结合亲和力，更容易转化成ADC，BsAbs，CAR-T等优势。但制备高选择性和强效的TCRm仍面临许多挑战。
选择安全有效的靶标对于TCRm十分关键，而理想的抗原靶标首先应具备在肿瘤细胞中特异性高表达的特点。研究发现，MAGE-A4在健康成人组织中的表达仅限于免疫豁免部位。但在肺癌、头颈部鳞状细胞癌、滑膜肉瘤(SS)、卵巢癌、尿路上皮癌和黑色素瘤等多种癌症中广泛表达。另外从MAGE-A4中衍生的十肽GVYDGREHTV(aa 230-239)，可以通过HLA-A*02:01分子呈递至细胞表面，并且引起特定细胞免疫反应。目前靶向这个pMHC分子的Afami-cel TCR-T疗法，也在临床上显示出一定的治疗效果。因此MAGE-A4/ HLA-A*02:01可能是TCRm抗体和肿瘤免疫治疗的潜在靶点。
在本研究中，睿智医药利用单B细胞平台LyTARSTM，快速且有效筛选到了特异性靶向MAGE-A4/ HLA-A*02:01的TCRm抗体。此外，通过Alanine walking实验鉴定这些TCRm分子的表位，找到了有别于benchmark结合表位的TCRm分子。这些分子可以以纳摩尔级别亲和力与单体MAGE-A4/ HLA-A*02:01特异性结合并展现出良好的ADCC效应。
Session Category: Experimental and Molecular Therapeutics
Session Title: Cancer Immunotherapy and Drug Delivery
Session Date and Time: Monday Apr 8, 2024 1:30 PM – 5:00 PM
Location: Poster Section 23
Poster Board Number: 11
Published Abstract Number: 3194
03
利用羊驼免疫噬菌体文库发现交联依赖CD28激动剂单结构域抗体
在免疫激活时，除了T 细胞受体(TCR)-肽/主要组织相容性复合体(MHC)相互作用驱动的第一个信号外，共刺激信号对最佳T细胞激活是必不可少的，缺乏共刺激信号将导致初始T细胞进入无活动力的状态。
CD28‐CD80/CD86通路被广泛认为是T细胞初始激活的最经典和最关键的刺激信号。靶向CD3e的双特异性T细胞衔接器可以激活细胞毒性T细胞，并在临床试验中显示出显著的肿瘤消退。然而，缺乏通过CD28的共刺激信号导致T细胞活化不足和早期衰竭。结合靶向CD3e和CD28抗体的提供了一种有吸引力的方法来最佳地提高T细胞的活性。2006年TeGenero的TGN1412 1期试验后，由于危及生命的细胞因子释放综合征, 开发超级激动剂CD28靶向抗体暂停。与激活T细胞并诱导细胞因子风暴的超级激动剂TGN1412不同，肿瘤靶向抗原和交联依赖性CD28双特异性抗体被认为显示出很少或没有毒性。
在本研究中，我们探索了羊驼免疫噬菌体文库的方法来产生交联依赖性激动剂CD28单结构域抗体，用于双特异性抗体的开发。羊驼依序使用重组人CD28胞外结构域和稳定表达人CD28的293F细胞进行免疫。免疫后的血清样本显示出对CD28的良好免疫反应。在Boost 2和3结束时，收集外周血，并使用VHH特异性引物构建噬菌体展示文库。噬菌体展示文库针对重组CD28 ECD蛋白和过表达CD28的CHOK1细胞进行筛选。经过一轮淘选后，蛋白质淘选和细胞淘选在输出效价和重复序列都显示出强大的富集。
接下来，随机挑选600个克隆，通过与内源性表达CD28的U266B1细胞结合进行筛选。在326个显示与U266B1阳性结合的克隆中，鉴定出79个单一的序列。之后使用周质萃取物透过 ELISA 和 FACS 进行二次筛选，确认了 69 个与 CD28 蛋白和表达 CD28 的细胞结合的单一序列。选择十七个独特的序列用于 VHH-Fc 生产。通过 ELISA并通过流式细胞术与原代 T 细胞结合，所有纯化的 VHH-Fc 均显示出亚纳摩尔亲和力。在功能检测中，三支VHH-Fc仅在Fc交联和存在CD3共刺激的情况下在诱导活化原代T细胞产生IL-2，这些VHH可进一步的双特异性T细胞衔接器的发展。
Session Category: Clinical Research
Session Title: Immunomodulatory Interventions and Mechanisms
Session Date and Time: Monday Apr 8, 2024 9:00 AM – 12:30 PM
Location: Poster Section 42
Poster Board Number: 23
Published Abstract Number: 2479
04
建立KRAS G12C突变脑转移模型，用于前临床评估针对KRAS G12C的靶向抗癌治疗
KRAS在癌症中是最常见的致癌基因之一，尤其在肺癌中。临床研究显示，约有14%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带有KRAS G12C突变，且这些患者中脑转移的发生率相对较高。对于带有KRAS G12C突变的NSCLC患者，约有30%会出现脑转移的情況，由于患者的治疗选择有限且临床效果不佳，使得治疗上更加困难。AMG510（Sotorasib）是一种针对KRAS G12C的小分子抑制剂，已获得FDA批准用于NSCLC治疗。近期的临床研究表明，Sotorasib对KRAS G12C NSCLC脑转移也具有一定的治疗效果。这一结果显示KRAS G12C的靶向药物若能通过BBB(血脑屏障），就能有效抑制脑转移的肿瘤生长，达到一定程度的治疗效果。
为评估AMG510对抑制NSCLC脑转移的抗肿瘤活性，助力相关KRAS靶向药物的开发，睿智医药使用NCI-H358-luc细胞系建立了脑原位（脑转移）模型，包括颅内、颈动脉和左心室注射的转移模型。并利用生物发光成像（BLI）技术用小动物活体成像仪（IVIS)评估了肿瘤生长和转移的发生率。
睿智医药的动物设施是AAALAC/OLOW认证的动物设施，所有动物实验均在经AAALAC认证的设施中进行，符合动物福利法规。我们成功的建立了脑原位（脑转移）模型，并评价了Sotorasib (AMG510）治疗脑转移的药效；初步结果显示，Sotorasib (AMG510）能穿越血脑屏障（BBB）并对KRAS G12C脑转移肿瘤具有明显的治疗效果。这些模型为KRAS G12C抑制剂的研发与药效评价评估提供了强大工具，并可扩展应用于其他与KRAS突变相关的脑转移或抑制剂的研究。
Session Category: Tumor Biology
Session Title: Modeling Cancer in Mice
Session Date and Time: Monday Apr 8, 2024 1:30 PM – 5:00 PM
Location: Poster Section 10
Poster Board Number: 4
Published Abstract Number: 2817
睿智医药简介
睿智医药（A股：300149，全称“睿智医药科技股份有限公司”）是一家秉承“科学为本，技术为先”理念、提供医药研发与生产一体化服务的创新型企业(CRO+CDMO)。经过多年的发展，睿智医药拥有前沿、多元且全面的技术积累，组建顶尖的科研人才队伍，配置先进的科研设施、动物实验设施以及医药中间体生产设施，在上海张江/金桥/临港、江苏启东、四川成都和美国旧金山布局研发和生产基地，能够为全球制药企业、生物技术公司以及科研院校提供涵盖化学药研发以及生物药从早期发现到商业化生产的新药全生命周期服务。如今，睿智医药已经与150多家全球顶尖生物医药研究机构及企业建立战略合作；累计为超过3000家全球制药企业和生物医药技术公司提供服务，基本涵盖了全球排名前20的跨国大药企。
合肥科生景肽生物科技有限公司成立于2018年，目前已经打造了全球领先的以肽为核心的生命分子发现、合成生产、结构优化、递送平台，主要瞄准肽发现及靶向递送，专注于为各大制药企业、生物技术公司、科研单位提供一站式的定制化研发服务。 公司独有的KPDS™平台(KS-V Peptide Discovery Services Platform)是国际领先的的多肽药物发现平台，我们致力于创新药物的高效和精准开发，以科生景肽专有KPDS技术为核心，提供一站式，定制化的多肽发现服务，以灵活的产品形式和服务模式助力广大客户各类药物发现项目的快速推进和应用探究，包括但并不限于疾病诊断及保健功能产品、多肽药物、核素偶联药物(RDC)、基于小分子的肽药物偶联物（PDC)和多功能肽偶联物等。中文官网地址：https://www.ks-vpeptide.com.cn/
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