新质生产力相较于传统生产力,其“新”体现在培育战略性新兴产业和未来产业,其“质”体现在高质量发展。新质生产力孕育发展新动能,既助力实现新型工业化,又推动实现高质量发展。发展新质生产力在于发展新产业,培育战略性新兴产业和未来产业。战略性新兴产业既是新发展格局和高质量发展的主攻方向之一,也是实现新型工业化的重要推动力量,而新型工业化是全面建成社会主义现代化强国“两步走”目标之一。此外,新质生产力有利于加快技术进步和优化资源配置效率,进而提高全要素生产率。
国务院国资委近日按照“四新”(新赛道、新技术、新平台、新机制)标准,遴选确定了首批启航企业,企业多为有潜力有基础的初创期企业,重点布局于人工智能、量子信息、生物医药等新兴领域,促进新领域新赛道布局、培育和发展新质生产力。
人工智能(AI artificial intelligence) 与生物医药
算法、算力、数据库,AI三大核心要素。在大多数场景的AI应用中,算法是其中最终要的一环,算力与数据库也很重要,相对大家更关注构建大模型算法。
在生物制药领域,“算法为王”无法发挥其本身价值,反而数据资源对生物制药来说更加珍贵,无论药物开发成功或失败,都是经大量临床试验、科学研究等得到的,是每个药企或CXO的核心资源,正常情况下它是非开源的。显而易见,数据库才是AI制药赛道最核心的竞争力所在。现阶段,国内AI制药正处于发展初期,因此大多具备很强的数据库构建能力,欠缺的只是算法大模型的构建,而算力上与阿里云、腾讯云等科技公司合作。
创新药上市虽然需要经历严苛且系统化的临床验证,但药物发现的过程却充满随机性。药物研发路径呈现漏斗型,一款药物的确立,是需要经历药物发现、临床前期验证、临床期验证三个阶段的,每一阶段的成功都至关重要。
这其中最难的是药物发现阶段,需要在无数化合物中筛选出上万或上千个化合物,然后在一步一步的筛选,最后找到合适的化合物。某一个靶点的发现与确立,不仅颇具偶然性,而且验证过程极为繁琐,找到合适的分子更是难上加难。一直以来,创新药研发都有着“双十定律”之说,即研发一款新药需要十年时间、需要耗费10亿美元成本。不过这些数据已经是过去式了,最新数据显示,全球范围内创新药的平均研发成本约26亿美元,平均研发周期约为10.5年。
在英伟达2023年投资版图中,除AI产业根基算法与基础建设外,生物制药是其重点布局的核心赛道。英伟达医疗保健副总裁Kimberly Powell甚至直言:“既然计算机辅助设计行业捧出了第一家2万亿美元市值的芯片公司,计算机辅助药物发现行业为什么不能打造下一个价值万亿美元的药物公司呢?”
AI制药,本质上就是摒弃主观经验,高度依赖于数据反馈,通过不断地模型训练,进而找到正确的研发路径。由依靠专家经验,切换到AI大模型筛选,这是一种由具象化走向数据化的过程,也是由感性向理性过度的路径。
尤其在很多未攻克的适应症上,持续高通量的AI模型试错才是降低失败率的最好方法。AI制药,不仅降低了研发成本,而且也能有效地提升研发效率。
AI制药领域,数据才是产业第一性,数据库的价值远高于算法和算力的价值,这也是为何CRO公司会站在目前国内AI制药产业第一线的原因。
AI与抗体
抗体,对于识别和中和病原体发有着重要的作用,必不可少的免疫系统成员。随着(AI)兴起,逐步挑战着传统的抗体设计方法。
往往抗体筛选多依赖高通量筛选技术,不少专业技术人员,成本高昂且效率低下。然而,AI的兴起,结合生物学,从头设计抗体正在崭露头角,从而提高了抗体发现效率。AI算法,特别是深度学习模型,能够在数据库中演化的筛选模式,快速预测抗体与特定抗原亲和力,指引抗体设计与筛选。AI技术助力,标志着抗体领域即将迎来又一次飞跃。
研究AI与抗体的意义不仅体现在科学层面,更在其对整个医药行业,尤其是精准医疗和个性化治疗领域的深远影响。AI设计的抗体可以针对传统方法难以攻克的疾病靶点,解决未被满足的临床治疗提供新的希望。
可以大胆想象,未来,抗体开发可能不再依赖于庞大仪器和繁复的实验,而是在计算机模拟和预测的基础上,快速有效地确认。这样会不会降低研发成本?同时加速新药的上市进程呢?满足临床所需。各位看官心里有答案吗?
抗体的生物学功能
抗体,也被称为免疫球蛋白,免疫系统的关键部分,由白细胞,特别是B细胞产生,负责识别和中和,如病毒、细菌和其他致病微生物。
当抗体识别特异性抗原时,它们会发挥其相关作用,包括:
直接中和:抗体直接结合到病原体上,阻止其进入宿主细胞。
引导吞噬:抗体标记病原体,促使免疫系统的吞噬细胞将其吞噬。
激活补体:抗体激活补体系统,破坏病原体。
抗体是疾病的预防和治疗的重要手段,在自然免疫中帮助我们抵抗感染,同时也是临床治疗策略之一,包括:疫苗、被动免疫治疗、抗体药物。
传统抗体发现与设计方法
数十年来,研究人员建立了多种抗体发现技术/平台,不同的方法均存在不足。
动物免疫
通过对动物免疫(如小鼠),诱导动物免疫激活产生抗体,然后从动物的血液中提取和纯化抗体。这种方法的主要挑战在于:
伦理问题:需要使用大量的动物进行实验。
免疫反应:抗体在人体内可能会引起免疫反应。
特异性和多样性限制:针对少见或高度保守抗原的高特异性抗体较难得到。
展示技术
目前市面上有多种展示技术,如噬菌体展示技术和酵母展示技术,这些技术允许在微生物体系中展示大量的抗体形成抗体库,再从其中筛选出与特定抗原结合的抗体。尽管这些方法提高了抗体发现的效率和多样性,但它们仍然存在着挑战:
复杂的筛选过程:需要复杂的实验操作和大量的筛选工作。
功能验证的限制:在微生物体系中筛选出的抗体可能在真实的生物体系中不具备相同的活性或特性。
化学合成与人工演化
除了生物学方法外,化学合成和人工演化技术也可用于抗体发现。人工合成抗体或抗体片段,然后通过人工工程化改造过程优化其亲和力和特异性。然而,这些技术的应用受限于:
高成本:化学合成和人工改造过程成本高昂。
技术复杂性:需要高度专业化的技术和知识。
抗体发现技术进展
随着生物技术和计算机科学的飞速发展,抗体发现也发生显著变化。这些技术提高了抗体发现的效率和精确度。
单细胞测序技术
研究人员通过单细胞测序技术从单个B细胞中提取抗体基因,从而获取抗体的精确序列。这一技术的应用大大缩短了从抗体发现到生产的时间,提高了抗体开发效率。
结构基础的设计
利用X射线晶体学和冷冻电子显微镜技术,研究人员能够以原子级分辨率解析抗体和抗原的复合物结构。借助详细的结构信息,能够进行抗体设计,通过精确修改抗体的结构来改变其与特定抗原的亲和力和特异性。
计算机辅助设计
计算机辅助设计(CAD)技术的进步,尤其是在蛋白质建模和模拟方面,研究者开发了强大的设计工具,为抗体设计提供便利。通过模拟抗体与抗原的相互作用,研究人员能够在实验前预测抗体的特性,指导抗体改造和优化。
人工智能与机器学习
最引人注目当属于人工智能(AI)和机器学习(ML)技术在抗体发现中的应用。AI和ML算法能够处理和分析庞大数据,识别出影响抗体性能的关键因素,建立有潜力的发现模型。这些技术加快了抗体筛选过程,通过深度学习和生成式模式还能预测新的抗体,在抗体领域,AI提供了无限可能。
合成生物学
合成生物学的发展,允许研究人员通过合成生物学方法构建具有特定功能的抗体。
人工智能在抗体发现中的应用
人工智能(AI)技术在抗体发现邻域具有无限可能。AI技术,尤其是深度学习和神经网络,正在重塑抗体发现方法,极大可能带来革命性的变化。
深度学习与神经网络
深度学习通过模仿人脑来识别复杂数据,是一种基于人工神经网络的学习方法,在抗体发现中,深度学习能够处理和分析庞大数据,包括蛋白质序列、结构和功能数据,从而总结出抗体关键参数。
抗体序列优化:利用深度学习模型,可以预测抗体改造对其亲和力和特异性的影响,指导设计抗体序列。
结构预测:AI模型能够预测抗体三维结构,以及抗体与抗原结合结构,这对于分析抗体与其特定抗原结合功能具有重要作用。
亲和力改进:大量抗体-抗原互作数据,神经网络可以发现提高抗体亲和力的设计模型。
技术优势
效率提升:AI技术能够快速分析和处理大量的数据,大幅缩短抗体发现和设计的周期。
准确性增强:深度学习模型能够提供高度准确的预测,减少实验室工作的试错次数。
新颖性发现:AI不仅能够优化现有的抗体设计,还能发现全新的设计理念和目标,拓展研究的边界。
RFdiffusion工具的开发和应用
在人工智能推动的抗体设计领域,RFdiffusion工具以其独特的工作机制和在抗体设计中的广泛应用而脱颖而出。RFdiffusion工具结合了深度学习的强大能力和精细的生物学知识,为抗体设计和优化提供了一个前所未有的高效平台。
RFdiffusion工具基于一种先进的深度学习架构——生成对抗网络(GAN)。这种网络通过训练生成模型以产生与真实数据几乎无法区分的新数据,同时训练判别模型来区分真实数据和生成数据。在抗体设计中,这允许RFdiffusion模拟复杂的抗体-抗原相互作用,并生成高度优化的抗体候选分子。
RFdiffusion利用深度学习方法,成功地在蛋白质设计中取得了显著进展,能够解决包括新型结合剂设计、高阶对称结构设计等多种设计挑战。
通过微调RoseTTAFold结构预测网络,RFdiffusion实现了对蛋白质骨架的有效生成,能够在无条件和拓扑约束的蛋白质单体设计、蛋白质结合剂设计、对称寡聚体设计、酶活性位点支架以及用于治疗和金属结合蛋白设计的对称基序支架等方面取得出色表现。
RFdiffusion方法的强大和通用性通过数百个设计的对称组装、金属结合蛋白和蛋白质结合剂的实验结构和功能表征得到证实。特别是,与流感血凝素结合的设计结合剂的冷冻电镜结构与设计模型几乎相同,证实了RFdiffusion的准确性。
RFdiffusion使从简单的分子规格设计多样化的功能蛋白成为可能,微调RoseTTAFold结构预测网络在生成蛋白质设计模型方面展现出卓越的性能。
RFdiffusion在多个蛋白质结构和功能设计挑战上的应用,包括无条件的蛋白质单体生成、对称寡聚体设计、功能基序支架、蛋白质结合剂设计等,都显示出了高度的准确性和多样性,为蛋白质设计领域带来了新的可能性。
应用流程
数据收集与预处理:收集大量的抗体序列和结构数据,作为训练模型的基础。
模型训练:使用收集的数据训练RFdiffusion模型,使其能够理解抗体的关键特性和作用机制。
抗体生成:利用训练好的模型生成新的抗体候选分子,这些分子针对特定抗原具有高度特异性和亲和力。
优化与筛选:对生成的抗体候选分子进行进一步的优化和筛选,确保其在生物学活性和稳定性方面的高性能。
在抗体设计中的应用
靶点特异性增强:RFdiffusion工具能够设计出特别针对难以靶向的抗原的抗体,这对于治疗特定类型的癌症和自身免疫疾病具有重大意义。
功能性优化:通过精细调控抗体的功能域,RFdiffusion可以生成具有改进功能性的抗体,如增强的中和活性或改进的药物传递特性。
减少不良反应:通过精确设计抗体的分子结构,减少可能导致不良反应的抗体区域,从而提高治疗的安全性。
人工智能设计抗体的实验验证
在人工智能(AI)技术助力下设计的抗体,其有效性和安全性的验证是一个关键步骤。实验室内验证不仅涉及到抗体是否能特异性地识别目标抗原,还包括其生物活性和在生物体内反应。
抗体的亲和力和特异性测试
抗体功能验证通常最开始做亲和力和特异性测试。如酶联免疫吸附试验(ELISA)、表面等离子共振(SPR)和流式细胞术等,以确保抗体能够特异性地结合到其目标抗原。
功能性测试
在确认抗体的亲和力和特异性后,下一步是评估其药效。这包括在体外模型中测试抗体对目标细胞的作用,或在动物模型中评估其治疗效果。
挑战:生物体系的复杂性使得在体外实验结果与真实生物体内效果之间存在不确定性,而且动物模型的构建和实验设计需要考虑众多因素,如选择合适的动物种类、建立疾病模型和评估指标等。
安全性评估
抗体的安全性评估是不可或缺的一环,尤其是在临床应用前。这包括评估抗体是否会引起不良免疫反应、毒性和其他潜在副作用。
挑战:人体和动物模型之间的生理差异可能导致安全性评估的不确定性,且某些副作用可能只有在长期观察后才能显现。
综合评估
人工智能设计的抗体需要经过一系列综合评估,包括其生产成本、稳定性、制备难度和批间一致性等。这些因素共同决定了抗体是否能从实验室走向临床应用。
相关研究案例
AI设计SARS-CoV-2抗体
使用AI设计SARS-CoV-2抗体案例是Ainnocence Inc.进行的研究。在这项研究中,他们为SARS-CoV-2生成了一个“数字孪生体”。这种方法整合了多种数据类型和处理策略,包括机器学习、自然语言处理、蛋白质结构建模和蛋白质序列语言建模。这使得能够针对1300多种不同SARS-CoV-2菌株(包括受体结合域(RBD)区域的变异)进行广泛中和抗体的计算设计。然后,这些抗体在真实病毒中和实验中得到了实验验证,包括最初设计数据库中未包括的新型变体。这些抗体在针对多种SARS-CoV-2菌株的RBD的ELISA实验中显示出良好的结合能力。
抗癌药物靶点的抗体设计
在癌症免疫治疗领域,精确靶向肿瘤细胞而非正常细胞是实现有效治疗的关键。人工智能(AI)技术在抗体设计中的应用为识别和靶向癌症治疗相关的分子靶点提供了新的策略。
利用AI技术,研究人员能够分析大量的生物学数据,识别出与特定癌症进程相关的蛋白质或其他分子。通过深度学习算法,AI能够预测哪些抗体结构最有可能与这些靶标有效结合,提高治疗有效性。
靶点发现与验证
AI技术不仅加速了新靶点的发现过程,还能辅助验证这些靶点的临床相关性。通过分析大规模的临床样本数据库,AI能够识别出哪些分子标志与癌症的发展、预后以及对治疗的响应有关。
抗体设计优化
在确定了靶点之后,AI技术还能够参与到抗体的设计优化过程中。通过模拟抗体与靶标的结合过程,AI能够预测哪些抗体变体可能具有更高的亲和力和特异性。此外,AI还能够帮助预测可能的抗体导致的副作用,从而在早期阶段避免不良反应的发生。
实验室验证
虽然AI提供了强大的预测和分析工具,但所有通过AI设计的抗体都需要在实验室中进行验证。这包括验证抗体的结合亲和力、评估其对癌细胞的杀伤能力,以及在动物模型中测试其抗癌效果和安全性。
当前技术的局限性
尽管人工智能(AI)在抗体领域取得了显著进步,但仍存在一些技术和科学上的挑战。这些挑战限制了AI技术在抗体中的应用。
数据质量和数量
数据不足:对于一些罕见疾病或新出现的病原体,缺乏足够的生物学数据来训练高效的AI模型。
数据质量问题:公开可用的生物学数据质量参差不齐,这可能影响AI模型的准确性和可靠性。
计算资源
高昂的计算成本:深度学习模型,特别是大型模型,需要大量的计算资源,这可能限制了一些研究机构的使用。
模型泛化能力
AI模型可能在特定数据上表现良好,但在新的、未出现过的数据中表现不佳,这限制了其在现实世界应用中的泛化能力。
生物学复杂性
复杂的生物学机制:生物系统的复杂性和动态性使得AI模型难以准确模拟和预测抗体与抗原的相互作用。
未来研究的方向
面对当前技术的局限性,未来的研究将需要在多个方向上取得进展,以克服现有挑战并拓展AI在抗体设计中的应用。
提高数据质量:加强生物学数据的质量控制和标准化,以提高AI模型的训练效果。
扩大数据来源:利用多源数据集,包括实验室数据和现实世界数据,增强模型的泛化能力。
开发新算法:研发新的AI算法和架构,特别是那些能够处理少量数据和复杂模式的模型。
模型解释性:提高AI模型的透明度和解释性,使研究人员能够理解模型的决策过程。
增强跨学科合作:促进生物学家、计算机科学家和数据科学家之间的合作,整合不同领域的知识和技术。
关注伦理法规:在AI抗体设计的研究和应用中,确保符合伦理标准和法律法规,特别是在涉及患者数据时。
人工智能设计抗体的成功率是多少?
人工智能(AI)在抗体领域尚处于初级阶段,多种因素影响其成功率,包括AI技术的成熟度、数据的质量与数量、以及特定抗体设计任务的复杂度。目前还没有准确的成功率,但是初步研究和案例表明,利用AI设计的抗体在实验室验证中展示了较高的成功潜力。随着AI技术和算法的不断优化,以及生物医学数据的日益丰富,预计AI设计抗体的成功率将会进一步提高。
人工智能设计的抗体与传统抗体相比有何不同?
人工智能设计的抗体与传统方法设计的抗体存在多种差异:
设计速度:AI能够快速分析大量数据,加速抗体的设计过程,相比传统方法更为高效。
设计精度:AI通过学习大量的生物信息数据,能够在分子层面精确设计抗体,优化其与特定抗原的结合能力。
创新性:AI有能力发现研究者可能忽视的新型抗体结构和序列,从而设计出具有独特功能和优良性能的抗体。
应用范围:利用AI技术,可以针对难以用传统方法处理的复杂疾病靶标设计抗体,拓宽了抗体疗法的应用领域。
人工智能如何改变抗体发现的未来?
人工智能技术正逐步影响抗体发现发展方向,主要体现在以下几个方面:
AI能够快速分析复杂的生物数据,加速新抗体的发现过程,缩短研发周期。
利用深度学习等AI技术,可以在分子层面上优化抗体设计,提高抗体的亲和力和特异性。
AI能够帮助发现新的治疗靶点和抗体结构,推动抗体疗法的创新和多样化。
结合基因组学和临床数据,AI可以帮助设计针对个体疾病特征的定制化抗体,推进个性化医疗的发展。
参考文献
Callaway E. A landmark moment: scientists use AI to design antibodies from scratch. Nature. Published online March 19, 2024. doi:10.1038/d41586-024-00846-7
Bennett, N. R. et al. Preprint at bioRxiv: https://doi.org/10.1101/2024.03.14.585103 (2024).
Watson, J. L. et al. Nature 620, 1089–1100 (2023).
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