原标题：多肽药物合成方法
多肽药物的合成方法一般分为生物合成法和化学合成法，生物合成法包括发酵法、酶催化和基因重组法；化学合成法包括固相合成和液相合成法。下图是各方法的优劣对比：
图1 多肽合成技术优劣对比
以上各种方法存在着各自的优点及缺点，具体采用哪种方法需要结合多肽主链结构。同时，不同的合成方法也决定了侧链中间体的选择。
由于发酵法存在着成本低、商业化规模大等优点，且司美格鲁肽在主链部分只采用了一个非天然氨基酸（Aib），因此司美格鲁肽常通过发酵法进行合成，下图2所示为司美格鲁肽的其中一种发酵合成工艺。该工艺首先通过发酵获得前体分子，再通过化学合成方法与侧链a结合得到中间体。而含有非天然氨基酸的四肽片段c则通过固相合成或者液相合成而得，将片段c与带有侧链的中间体反应最终得到司美格鲁肽。
图2 司美格鲁肽工艺路线
虽然发酵法可以大规模生产、价格低，但是研发难度较大，环保风险也较高，部分多肽公司为了快速获得多肽原料药，则采用固相合成进行司美格鲁肽的合成。由于合成方法的不同，所用中间体也发生了变化，具体如下表所示。发酵法使用的侧链中间体往往不会连接Lys，因为Lys可以通过发酵引入到主链，降低成本。
与司美格鲁肽不同的是，替尔泊肽在主链部分引入了两个非天然氨基酸，而司美格鲁肽在多肽主链上只引入了一个非天然氨基酸（Aib），这就导致用发酵法合成替尔泊肽难度大大增加，目前的工艺基本采用固相合成法来完成替尔泊肽的合成。
下图3所示为替尔泊肽的合成工艺图。其通过固相合成法合成AA1-14、AA15-21、AA22-29和AA30-39的片段，再通过液相合成方法将上述四个片段结合得到最终产物。该方法中使用的侧链一般为表2中中间体结构。
图3 替尔泊肽工艺路线
由以上两个案例可以看出，类似的侧链用于不同的合成工艺中会有不同的连接基团，可以是含有琥珀酰亚胺酯的侧链用于发酵法的合成方式，如下表的结构4，但由于琥珀酰亚胺酯易水解，不易稳定保存，所以也可以使用不含有琥珀酰亚胺酯的羧基侧链，如下表的结构5和6。另外，还可以是含有Fmoc保护基的侧链用于固相合成法的合成方式，如下表的结构7和8。总之，可以根据合成工艺选择带有不同反应基团的侧链结构用于多肽药物的合成。
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