1.糖尿病管理策略的革新

随着对糖尿病不断深入了解，以及药物治疗等相关管理策略的快速更新，糖尿病的管理理念也在发生变化。目前糖尿病的管理策略已经从单纯的“降低血糖”转变为全面的“以人为本”的综合管理策略，旨在预防糖尿病并发症及提高患者的生活质量。美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）联合发布的《2型糖尿病（T2DM）患者高血糖管理的共识报告》指出，目前糖尿病需要进行多重危险因素干预和药物治疗，以预防或延迟并发症并维持生活质量[1]。由此可见，在临床糖尿病管理策略中防治并发症是十分必要的。

2.糖尿病管理面临的挑战

糖尿病是全球增长速度最快的慢性疾病，2019年国际糖尿病联盟（IDF）发布的《全球糖尿病地图》显示，过去约20年内，糖尿病患病率从2000年的1.51亿（占全球人口的4.6%）上升至4.63亿（9.3%）[2]。目前已知大多数成人T2DM患者都至少存在一种合并症，其中约有32%的患者受到心血管疾病的影响，具体而言，动脉粥样硬化患病率约为29%，冠心病患病率约为21%，心力衰竭患病率约为15%，心肌梗死患病率约为10%，卒中患病率约为7.5%[3]（见图1）。此外，还有至少40%的糖尿病患者受到糖尿病肾病的困扰，最终可进展为终末期肾病[4]。糖尿病相关的心血管和肾脏并发症可导致患者死亡的严重结局。庞大的患病基数和严重的并发症现状，给糖尿病的临床管理带来了严峻的挑战，并不断影响着管理策略的革新。

图1. 糖尿病患者中各类心血管疾病的患病率

3.糖尿病管理策略的机遇

基于糖尿病管理策略现状及面临的调整，尤其是针对糖尿病相关的心血管疾病，新型降糖药物在全球范围内涌现了多项心血管结局试验（CVOT），给糖尿病的管理带来了新的机遇。迄今为止，新型降糖药已经完成了22项CVOT，共计174 969人参与研究，主要涉及胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）和钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）3种降糖药物，结果显示，大多数GLP-1RA和SGLT-2i相较安慰剂可显著降低MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中复合终点）风险（图2）。令人惊喜的是，源于CVOT的循证医学证据，ADA、美国心脏病学会（ACC）、EASD、欧洲心脏病学会（ESC）和中华医学会心血管分会（CSC）等国内外指南推荐，T2DM合并心血管疾病或其高危因素的患者应优先选择被证实有心血管获益证据的GLP-1RA或SGLT2i[5-8]，尤其推荐GLP-1RA用于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的糖尿病患者的治疗（见图3）。因此，CVOT给糖尿病的管理策略带来了曙光，有利于糖尿病患者并发症的防治，以达到提高生活质量和改善疾病预后的目标。

图2. 新型降糖药CVOT掀起了治疗变革的浪潮

图3. 国内外指南/共识推荐糖尿病合并ASCVD/高危因素患者使用GLP-1RA

4.部分CVOT的结果展示

一项纳入了6263例心力衰竭且左心室射血分数超过40%的患者的研究结果显示，达格列净降低射血分数轻度降低或保留的心力衰竭患者心力衰竭恶化或心血管死亡的综合风险[9]。一项纳入21项试验、涉及170 930例受试者的网状meta分析结果显示，SGLT2i和GLP-1RA在心血管和肾脏结局方面优于DPP-4i，且仅GLP-1RA可降低卒中风险[10]。一项CVOT荟萃分析提示，GLP-1RA显著降低3p-MACE风险达14%[11]（见图4）。LEADER研究纳入了9340例T2DM患者以评估利拉鲁肽对其心血管结局的影响，结果表明，利拉鲁肽组的3p-MACE发生率（4668例患者中有608例[13.0%]）显著低于安慰剂组（4672例患者中有694例[14.9%]）（风险比HR，0.87；95%置信区间[CI] 0.78~0.97；P<0.001表示非劣效性；优势P=0.01）[12]（见图5左）。SUSTAIN-6研究纳入了3297例T2DM患者以评估司美格鲁肽对其心血管结局的影响，结果显示，在心血管高危的T2DM患者中，接受司美格鲁肽治疗可显著降低3p-MACE的发生风险[13]（见图5右）。

图4. GLP-1RA降低MACE风险

图5. 利拉鲁肽和司美格鲁肽显著降低MACE风险

5.GLP-1RA作用于T2DM患者动脉粥样硬化发生发展的多个环节

动脉粥样硬化是多个心血管疾病发病的重要环节，随着动脉粥样硬化斑块的逐渐沉积、破裂，可诱发心绞痛、心衰和心肌梗死等多种不良心血管结局[14]。T2DM患者发生动脉粥样硬化的机制十分复杂。长期高血糖状态可通过损伤血管及其组成细胞的结构和功能，促进ASCVD的发生发展。GLP-1RA通过对平滑肌细胞的抗增殖作用和对巨噬细胞的抗炎作用等多种途径抑制ASCVD发病的核心机制——动脉粥样硬化[15]，从而降低糖尿病患者心血管疾病风险（见表1）。

表1. T2DM患者发生动脉粥样硬化的机制及GLP-1RA的作用机制

6.展望

CVOT为临床糖尿病的管理策略开拓了更新颖、更有效的视野，利拉鲁肽和司美格鲁肽等GLP-1RA药物在防治糖尿病心血管疾病中体现出令人惊喜的效果，这有助于提高患者生活质量和改善糖尿病预后。未来有望开展更多有关GLP-1RA等新型降糖药物的临床研究，以充分挖掘其在糖尿病降糖治疗和减少心血管并发症等方面的价值。

张伟康

主任医师

佛山市南海区第五人民医院内分泌科主任

中华医学会佛山内分泌学会委员

佛山市南海区内分泌学分会副主任委员

佛山市中西医结合学会糖尿病专业委员会常务委员

广东省临床医学会糖尿病教育与支持专业委员会委员

中国心脏联盟心血管疾病预防与康复专业委员会广东联盟委员

参考文献

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[3]Einarson TR, Acs A, Ludwig C, Panton UH. Prevalence of cardiovascular disease in type 2 diabetes: a systematic literature review of scientific evidence from across the world in 2007–2017. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):83

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[15]Shi L, Ji Y, Jiang X, Zhou L, Xu Y, Li Y, Jiang W, Meng P, Liu X: Liraglutide attenuates high glucose-induced abnormal cell migration, proliferation, and apoptosis of vascular smooth muscle cells by activating the GLP-1 receptor, and inhibiting ERK1/2 and PI3K/Akt signaling pathways. Cardiovascular diabetology. 2015; 14:18.

来源｜梅斯医学编辑 | miaoskr点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！