从百年多肽发展史看多肽药物发展机会-Hypeptide

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多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物,通常由10-100个氨基酸分子组成，其连接方式与蛋白质相同，相对分子质量低于10000Da。

近年来，随着多肽合成技术的发展和成熟，多肽药物已成为药物研发的热点之一，其因适应证广、安全性高、疗效显著，已广泛应用于肿瘤、心脑血管疾病、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗，具有广阔的开发前景。

回顾多肽百年发展史

自1922年多肽（胰岛素）应用于人体，至今百年，技术进步大幅推进了多肽药物的进展（图1）。

图1 百年多肽发展史

一、技术进步给予多肽药物发展机遇

八十年代重组技术（生产方面）八十年代噬菌体技术（活性多肽发现）九十年代化学修饰、环化技术（改善多肽生物利用度）2010年后，多肽组合创新技术（多肽偶联物等）2020年后，蛋白晶体结构研究（多肽作用机制）2020年后，AI技术应用（模块式设计方法突破）

二、多肽类药物临床应用更加广泛

图2 多肽临床应用

多肽类药物的开发也已经延伸多个疾病治疗领域，包括抗感染、抗肿瘤、生理调节、疼痛、心衰、骨质疏松、糖尿病、疫苗等,可以预计多肽类药物在不久的将来在某些领域可能优于现存小分子化学药物。

部分，口服多肽类药物

新技术促进多肽药物的发展

图3 不同靶点/结构获批的多肽药物分析（数据来源：IQVIA）

从图3：不同靶点/结构获批的多肽药物分析：在这120多个多肽药物中，涉及36个靶点。以亮丙瑞林，西曲瑞克为代表的促性腺激素释放(GnRH)及类似物的获批数量最多，达到12个。脂/糖/脂糖肽抗生素有10个，代表药物为以万古霉素为基础的万星类抗生素和以卡泊芬净为代表的棘白霉素类抗真菌肽，以生长抑素，奥曲肽为代表的生长激素释放抑制激素(GHIH)受体激动剂的药品数量也不少，达9个。另外GLP-1类多靶点药物以及口服小分子候选分子也是飞速发展中。

未来多肽发展的几个热点

多肽偶联物

图4 PDC无限想象空间

*从多肽偶联技术层面将扩展至偶联小分子、蛋白、RNA、抗体、核素等

*从目前全球在研的PDC临床使用，几乎可以涵盖肿瘤、肿瘤免疫、抗感染、呼吸、罕见病等，体现了技术进步的临床价值。

02活性多肽成分的研发

活性多肽成分的研发可应用于肿瘤转移和肿瘤耐药的联合用药、免疫治疗（新生抗原肽）及补体抑制剂等。

03多肽在发现新化合物中的探索

*基于蛋白晶体结构的确认和AI算法的积累，靶蛋白结合部位的热点残基越来越明确，且基于明确氨基酸组成的多肽与靶蛋白的结合部位将更加广泛（相比较抗体），为发现新的治疗方案提供了机会且不影响天然配体的正常生理功能。

*多肽也可称为发现新的小分子化合物的一个台阶，例如Pfizer的抗新冠药物Paxlovid化学本质是多肽类似物，发现的过程中基于AI算法得到的热点残基Met49,Met165,His41形成的亲脂性口袋以及最终结构改造与Gln189，Glu166的氢键结合获得抑制冠状病毒蛋白酶3CL的化学药。

最后，多位学者报告，多肽药物开发的成功率高于化学分子实体（见图5）。

图5 多肽药物开发的成功率高于化学分子实体

目前，多肽、多肽偶联物、新的递药系统创新技术等列入国家“十四五”医药工业发展规划的重点发展领域。

关于智肽生物

上海智肽生物科技有限公司成立于2021年8月，注册于张江科学城。公司已形成“新技术（AI+类器官芯片）+多肽递药系统创新技术平台”；公司专注方向为多肽偶联物及活性多肽，公司前期开发目标为新型靶向肿瘤治疗创新药物，发现和创造临床价值。公司创始团队特点为“行业老兵+科学家”创业。公司创始人董志超先生曾任复星医药（600196.SH）副总裁、张江创新研发基地总经理；曾在多家生物、化学、天然药物制药企业担任董事长、总经理（CEO）等职务，曾在第二军医大学从事8年教学科研工作；董志超工作期间曾负责20余个新药的立项、研发及上市。创始合伙人陈昌发曾任中国医药工业研究总院新药组课题组长、PI。曾负责多个多肽药物设计开发及产业化工作。创始人团队经验丰富，专业覆盖面全，同时有超过50个产品的研发至申报上市、销售经历。公司拥有多项多肽小分子偶联物、多肽siRNA偶联物知识产权，公司管线涵盖靶向肿瘤治疗、肿瘤转移及耐药、补体抑制剂等方向。

此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场

参考：

NMPA/CDE；

药融云数据，http://www.pharnexcloud.com；

Trends in peptide drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery, 20, 309–325(2021)；

Therapeutic peptides: Historical perspectives, current development trends, andfuture directions. Bioorganic & Medicinal Chemistry 262700–2707(2018)；

口服多肽药物开发情况及其前沿技术简介；

【行研】创新驱动发展多肽引领未来.湃肽生物2021.07.27；等等。

合肥科生景肽生物科技有限公司成立于2018年，目前已经打造了全球领先的以肽为核心的生命分子发现、合成生产、结构优化、递送平台，主要瞄准肽发现及靶向递送，专注于为各大制药企业、生物技术公司、科研单位提供一站式的定制化研发服务。公司独有的KPDS™平台(KS-V Peptide Discovery Services Platform)是国际领先的的多肽药物发现平台，我们致力于创新药物的高效和精准开发，以科生景肽专有KPDS技术为核心，提供一站式，定制化的多肽发现服务，以灵活的产品形式和服务模式助力广大客户各类药物发现项目的快速推进和应用探究，包括但并不限于疾病诊断及保健功能产品、多肽药物、核素偶联药物(RDC)、基于小分子的肽药物偶联物（PDC)和多功能肽偶联物等。
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