一、液相多肽合成的简介
基于将单个N-α保护氨基酸反复加到生长的氨基成份上，合成一步步地进行， 通常从合成链的C端氨基酸开始，接着的单个氨基酸的连接通过用DCC，混合炭酐， 或N-carboxy酐方法实现。Carbodiimide方法包括用DCC做连接剂连接N-和C-保护氨基酸。重要的是， 这种连接试剂促接N保护氨基酸自己炭基和C保护氨基酸自由氨基间的缩水，形成肽链， 同时产出副产物。 然而， 此方法因其导致消旋的副反应，或在强碱存在时形成5(4H)-oxaylones和N-acylurea而受到影响。庆幸地是， 这些副反应能最小化，如果还不能完全消除。方法是加入像HoSu或HoBT这样的连接催化剂， 此外，此方法也可用于合成N保护氨基酸的活性酯衍生物。依次产生的活性酯将自发与任何别的C保护氨基酸或肽反应形成新的肽。
液相多肽合成现在仍然广泛的使用，在合成短肽和多肽片段上具有合成规模大，合成成本低的显著优点，而且由于是在均相中进行反应，可以选择的反应条件更加丰富，像一些催化氢化，碱性水解等条件，都可以使用，这在固相中，使用却由于反应效率低，以及副反应等原因，无法应用。液相多肽合成中主要采用BOC和Z两种反应策略。
液相多肽合成
液相合成Glu-Trp 示意图
二、液相多肽合成的缩合试剂主要有：碳二亚胺型，鎓盐型（Uronium）
1，液相多肽合成——碳二亚胺型
主要包括：DCC，DIC，EDC.HCl等。采用DCC进行反应，由于反应中生成的DCU，在DMF中溶解度很小，产生白色沉淀，所以一般不用在固相合成中，但是由于其价格便宜，在液相合成中，可以通过过滤除去，应用仍然相当广泛。EDC.HCl因为其水溶解性的特点，在多肽与蛋白的连接中使用比较多，而且也相当成功。但是该类型的缩合试剂的一个最大的缺点，就是如果单独使用，会有比较多的副反应，但是研究表明如果在活化过程中添加HOBt，HOAt等试剂，可以将其副反应控制在很低的范围。
2， 液相多肽合成——鎓盐型
鎓盐型缩合试剂反应活性高，速度快，现在使用非常广泛，主要包括：HBTU，TBTU，HATU，PyBOP等。该试剂使用过程中需要添加有机碱，如，二异丙基乙胺（DIEA），N-甲基吗啉（NMM），该试剂加入后，才能活化氨基酸。
三、液相多肽合成的特点：
大多数的经典化学反应都是在溶液中进行的。 因此，
(1)在溶液相合成中，可以使用先前所有的有机合成方法而没有任何的限制；
(2)反应物均一混合并且快速移动使得反应机会增加；
(3)在加热反应的例子中，热能通过溶液中的分子分散而被均匀转移；
(4)大量反应可以通过控制反应釜的大小和反应物的数量而实现；
(5)可以在每个步骤提纯并且分析反应化合物。
四、液相多肽合成的缺点：
(1)在反应完成之后，需要的化合物和副产物都一起在反应混合物中，需要溶液化学中的分离步骤。
(2)如果使用过量试剂以获得高产量，需要提纯试剂。
(3)如果起始物质或副产物(或需要的化合物)易挥发或沉淀，那就容易多了，可是，如果这些不发生，就需要一个比较困难的后处理工作-萃取或色谱。 因此，后处理过程通常需要更多的时间和精力胜于反应过程。
(4)自动化溶液相合成由于提纯程序的复杂化而非常困难，因而难以实现 。
