1月3日，《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上刊登的一项首次人体研究表明，聚焦超声与抗β淀粉样蛋白单克隆抗体治疗相结合，可以加速阿尔茨海默病患者大脑中β淀粉样蛋白斑块的清除。

图源：西弗吉尼亚大学洛克菲勒神经科学研究所成果图

抗β-淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体疗法，如aduncaumab、lecanemab和donanemab，可减少β淀粉样蛋白斑块并减缓阿尔茨海默病的进展。由于血脑屏障（BBB）是血管和大脑之间的保护屏障，目前这些有前途的抗体疗法在到达大脑方面存在局限性，可以阻止有害物质进入大脑，但也限制了治疗方法的可及性。超过98%的药物不容易穿过血脑屏障，因此需要更高剂量和更频繁的治疗进行全身治疗。

RNI科学家使用Insightec开发的聚焦超声系统能够安全、暂时地打开血脑屏障，使抗β淀粉样蛋白抗体能够增加对大脑目标区域的接触。带有 1,000 多个超声换能器的 FUS MRI 引导治疗头盔被引导到具有高淀粉样蛋白-β 斑块的特定大脑区域。

经过六个月的抗体治疗，观察到与没有血脑屏障开放的区域相比，具有血脑屏障开放的大脑区域的淀粉样蛋白-β斑块（53%的centiloid）平均减少了32%。这项首次人体概念验证的研究结果证明了该方法的安全性，并通过PET扫描测量的淀粉样蛋白-β斑块的减少。

相关研究人员表示：“这是治疗阿尔茨海默病的一个激动人心的时刻，临床试验的下一阶段将于今年开始，探索如何通过聚焦超声与lecanemab抗体联合使用，在更短的时间内进一步加速淀粉样蛋白-β的去除。”

阿尔茨海默病(AD)

阿尔茨海默病(AD)，俗称老年痴呆或失智症, 是最常见的老年神经系统疾病，其主要表现为记忆力下降，认知衰退等。

阿尔茨海默病 (AD) 在 20 世纪后期因大脑功能和记忆力的缓慢恶化而被广泛称为“漫长的告别”。AD是逐步发展的疾病，早期从轻度记忆丧失开始，逐渐丧失沟通对话和反应能力，晚期卧床不起,严重依赖他人。

世卫组织估计，2019年全球超过5500万人（65岁以上的女性占8.1%，男性占5.4%）患有痴呆。预计到 2030 年，这一数字将上升到 7800 万，到 2050 年达到 1.39 亿，其中约60%-70%为阿尔茨海默病(AD)患者。

相关报告显示，每3秒钟，全球就有1名痴呆病患者产生。

全球与痴呆症相关的护理治疗等成本预计将从2019年的每年1.3万亿美元翻一番，到2030年达到2.8万亿美元。阿尔茨海默病已成为严重影响全球人口健康和生活质量的重大公共健康问题。

目前并未出现有效治愈药物，病程无法逆转，治疗只能起到延缓病情恶化的作用。阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）以β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）过度沉积和Tau蛋白异常磷酸化为主要发病机理的神经变性疾病。大多数科学家都认为阿尔茨海默氏症的发展是由于大脑中淀粉样蛋白斑块的异常堆积，造成神经元大量死亡。

盘点阿尔茨海默重磅研究突破及上市药物

阿尔茨海默病长期被认为是医药研发的“天坑”领域，目前阿尔兹海默症新药开发的临床失败率高达99.6%，其中不乏强生、默沙东、辉瑞、罗氏等跨国药企都曾在其中“折戟沉沙”。直到2021年6月7日，一款用于治疗阿尔茨海默病源性轻度认知障碍（MCI）及轻度阿尔茨海默病的新型抗体药物Aduhelm获FDA批准上市，成为美国近20年来首个获批的、基于β-淀粉样蛋白假说的AD治疗新药。

Biogen的一款备受争议的Aduhelm

阿杜那单抗（aducanumab），商品名为Aduhelm，渤健（Biogen）公司研发，美国食品药品监督管理局（FDA）于2021年6月7日批准在美上市。

尽管此前抗淀粉样蛋白抗体（aducanumab）曾获得FDA加速批准，然而该药物的获批上市却充满争议，临床试验显示，这款单抗药物能够清除大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ），但没有足够证据表明其能够减缓或阻止阿尔茨海默病的疾病进展。

卫材另一款AD新药 Lecanemab III期临床成果显示可减缓疾病的进展

2022年11月29日，渤健/卫材公司在CATD大会上宣布了阿尔茨海默病（AD）新药，抗β淀粉样蛋白（Aβ）抗体药物 Lecanemab的III期临床研究Clarity AD的临床研究成果。2023年1月29日论文同步发表在《新英格兰医学杂志》上。Lecanemab III 期临床结果发布，认知下降延缓27%，各项指标均有改善,可减缓疾病的进展。

来源：卫材官网

2023年7月6日，卫材（Eisai）和渤健（Biogen）合作开发的另一款阿尔茨海默病药物——Lecanemab（商品名Leqembi）获得美国FDA“完全批准”上市,Lecanemab 是一种人源化 IgG1 单克隆抗体，与 Aβ 可溶性原纤维具有高亲和力，用于治疗经确认脑内存在淀粉样蛋白病理的阿尔茨海默病（AD）源性轻度认知障碍（MCI）和轻度AD(统称为早期AD) 患者。

礼来的DonanemabIII期临床成果显著,可让早期AD病情延缓 60%

2023年7月17日，礼来制药公布了TRAILBLAZER-ALZ 2的III期临床研究的完整结果，结果显示donanemab在最早期 AD 患者中使用 可让病情延缓 60%，显著减缓了早期症状性阿尔茨海默病患者的认知和功能的下降。Donanemab 是一种靶向沉积 Aβ 修饰形式的抗体，用于治疗早期阿尔茨海默病。这些数据作为专题研讨会在 2023 年阿尔茨海默病协会国际会议 (AAIC) 上发布，并同时发表于《美国医学会杂志》《JAMA》 。尽管研发之路艰难，但上述两款新药 Lecanemab和Donanemab的出现，预示着AD治疗迎来了新的曙光。2023年11月15日，研究性新药Gantenerumab完整的III期数据发表在《新英格兰医学杂志》.Gantenerumab 是一种皮下给药的全人源抗Aβ-IgG1单克隆抗体，对聚集的Aβ具有最高的亲和力，已测试用于治疗阿尔茨海默病。阿尔茨海默病治疗的一个挑战是血脑屏障限制了治疗药物向脑组织的递送。

未来展望

目前开发的新药针对的都是阿尔兹海默早期（症状上都还只有轻度认知障碍）且通过大脑影像证实存在β淀粉样蛋白沉积的患者，因此还需研发更好的靶向药物。

值得注意的是，以aduncaumab、lecanemab和donanemab为代表的抗β-淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体疗法，可以减少β淀粉样蛋白斑块并减缓阿尔茨海默病的进展。但这些有前途的抗体疗法面临的重大挑战是血脑屏障（BBB）限制了治疗药物向脑组织的递送。

聚焦超声与lecanemab抗体联合使用，在更短的时间内进一步加速淀粉样蛋白-β的去除是改善其疗法的重要突破方向。

虽然研发阿尔茨海默症药物之路非常艰难，但许多科学家们仍在努力攻克研究的难关，以期找到有效的诊断方法和治疗药物靶点，也期待未来有更有效的药物走进临床。

科学家们仍在不懈努力，希望找到更有效的治疗方法和最终的治愈方案。正如西弗吉尼亚大学洛克菲勒神经科学研究所（RNI）的研究人员Marc Haut博士说：“我们希望我们正在做的工作可能会改善许多其他应对阿尔茨海默氏症的患者及其家人的结果。

参考资料

美国商业资讯、世界卫生组织、《新英格兰医学杂志》、AD国际组织2023Report等公开资料参考渤健/卫材公司、礼来公司（Lilly）等官网资料