近日，由中国人民解放军总医院第五医学中心江泽飞教授牵头开展的特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇(nab-P) 治疗首诊IV期或复发转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的III期TORCHLIGHT研究成果获国际顶尖医学期刊《自然-医学》 (Nature Medicine, IF=82.9)发表。这是TORCHLIGHT研究荣登2023 ASCO 年会重磅研究摘要 (LBA) 快速摘要专场口头汇报后（点击查看详情），再次获得国际学术的认可。
江泽飞教授为本文的通讯作者，湖南省肿瘤医院欧阳取长教授、辽宁省肿瘤医院孙涛教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授为文章的共同第一作者。
TORCHLIGHT是国内首个在晚期TNBC免疫治疗领域取得阳性结果的III期注册研究，此次研究期中分析结果发表在SCI影响因子排名TOP 11的国际权威期刊，再度彰显了国际学术界对特瑞普利单抗的认可和这项“中国学者+本土新药”组合的引领地位和强劲实力。研究认为，特瑞普利单抗联合nab-P可显著改善无进展生存期（PFS），为PD-L1阳性首诊IV期或复发转移性TNBC患者提供了颇具前景的新治疗策略。预设的期中分析结果显示：
与单纯化疗 (nab-P) 相比，特瑞普利单抗联合nab-P显著延长PD-L1阳性人群的PFS（盲态独立中心评审委员会[BICR]评估的中位PFS：8.4 vs. 5.6个月），将疾病进展或死亡风险降低35% (HR=0.65, 95%CI 0.470-0.906），P=0.0102。同时在意向性治疗 (ITT) 人群中，PFS也有相似的改善趋势。
在PD-L1阳性和ITT人群中均观察到特瑞普利单抗联合nab-P组患者有明显的总生存期（OS）获益趋势。其中，PD-L1阳性人群中，两组中位OS分别为32.8 vs. 19.5个月（HR=0.62，95%CI：0.414-0.914；名义P=0.0148）；ITT人群中，两组中位OS分别为33.1 vs. 23.5个月（HR=0.69; 95%CI 0.513-0.932；名义P=0.0145）。
安全性方面，两组在治疗期间出现的不良事件（TEAE） (99.2% vs. 98.9%）、≥3级TEAE（56.4% vs. 54.3%）和致死性AE（0.6％ vs. 3.4％）的发生率相似。
基于该研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）已于2023年5月正式受理特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于PD-L1阳性（CPS≥1）的初治转移或复发转移性TNBC治疗的新适应症上市申请。
来源：Nature Medicine官网
江泽飞
解放军总医院第五医学中心
中国临床肿瘤学会副理事长
兼秘书长
用中国的产品和设计，解决国人晚期三阴乳腺癌困境的免疫疗法，TORCHLIGHT收获可喜结果，让一部分三阴乳腺癌患者有机会实现长生存。
邹建军
君实生物全球研发总裁
很高兴看到TORCHLIGHT研究再登新高，TORCHLIGHT研究获得的一系列成功，离不开患者、研究者与研发团队的共同努力与奉献，该研究获得的突破性成果，有望解决临床未尽之需，为中国TNBC患者带来更优的治疗选择。
TORCHLIGHT研究（NCT04085276）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。研究在56家中心开展，自2018年12月25日至2022年11月30日，共入组531例首诊IV期或复发转移性TNBC患者，以2:1的比例随机接受特瑞普利单抗（240mg, Q3W）或安慰剂联合nab-P（125mg/m2, 第1天和第8天, Q3W）治疗，直到疾病进展或者出现不可耐受的毒性等情况发生。按照PD-L1表达情况（CPS≥1 vs. CPS<1）、既往紫杉类药物治疗史（是 vs. 否）、目前治疗线数（一线 vs. 二线）进行分层。主要终点为BICR根据RECIST v1.1标准评估的PD-L1阳性人群和ITT人群的PFS。次要终点包括OS、1年和2年OS率、研究者评估的PFS、研究者和BICR评估的客观缓解率 (ORR)、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。
353例患者随机至特瑞普利单抗联合nab-P组，178例患者随机至安慰剂联合nab-P组，两组PD-L1阳性患者分别有200例和100例。无论ITT人群和PD-L1阳性亚组人群，两组患者的基线人口统计学和疾病特征都均衡。截至2022年11月30日，两组分别有74例（21.0%）和38例（21.3%）患者仍在研究治疗中。
特瑞普利单抗+nab-P，显著延长PFS
PFS期中分析时，特瑞普利单抗联合nab-P组和安慰剂联合nab-P组的中位随访时间分别为14.0个月和13.1个月，结果显示，PD-L1阳性人群中，特瑞普利单抗联合nab-P可显著延长患者PFS，同时ITT人群的PFS也具有改善趋势。
PD-L1阳性人群中，与安慰剂联合nab-P相比，特瑞普利单抗联合nab-P可显著延长患者PFS，中位PFS延长了2.8个月（BICR评估的中位PFS分别为8.4 vs. 5.6个月）；疾病进展或死亡风险降低35%（HR=0.65; 95% CI: 0.470-0.906），P=0.0102，跨越疗效预设边界P=0.0273。两组1年PFS率和2年PFS率分别为41.9% vs. 24.4%和23.5% vs. 14.5%。研究者评估的PFS也显示了相似的结果。
图1. BICR评估的PD-L1阳性人群的PFS
ITT人群中，同样观察到相似的PFS延长。特瑞普利单抗联合nab-P组vs. 安慰剂联合nab-P组的BICR评估的中位PFS分别为8.4 vs. 6.9个月，HR=0.77（95% CI 0.602-0.994）。研究者评估的PFS也显示了相似的结果。
分别对PD-L1阳性人群和ITT人群的亚组分析显示，关键亚组（PD-L1阳性人群除年龄≥65岁、ITT人群除肝转移外）均可观察到特瑞普利单抗联合nab-P组PFS获益。
图2. PD-L1阳性人群PFS关键亚组分析
特瑞普利单抗+nab-P，全人群OS获益趋势明显
OS描述性分析显示，在PD-L1阳性人群和ITT人群中，均观察到特瑞普利单抗联合nab-P组有明显的OS获益趋势。
PD-L1阳性人群中，与安慰剂联合nab-P相比，特瑞普利单抗联合nab-P将中位OS延长了13.3个月，两组中位OS分别为32.8 vs. 19.5个月，HR=0.62（95%CI 0.414-0.914），名义P=0.0148。1年、2年和3年OS率分别为82.6% vs. 73.0%、64.6% vs. 43.5%和47.9% vs. 33.0%。
图3. PD-L1+人群的OS
ITT人群中，特瑞普利单抗联合nab-P同样具有明显的OS改善趋势，较安慰剂联合nab-P将中位OS延长了9.6个月（中位OS：33.1 vs. 23.5个月），HR=0.69（95%CI 0.513-0.932）。1年、2年和3年OS率分别为81.0% vs. 77.6%、61.0% vs. 47.2%和48.4% vs. 32.1%。
ITT人群亚组分析显示，无论PD-L1表达如何，特瑞普利单抗联合nab-P治疗均有OS获益趋势（PD-L1 CPS<1、CPS 1-10和CPS≥10亚组的HR分别为0.88、0.67和0.55）。在PD-L1阳性人群和ITT人群中，关键亚组（除既往有紫杉类药物治疗史的患者；PD-L1阳性人群除年龄≥65岁和ITT人群除二线治疗的患者外）中均观察到特瑞普利单抗联合nab-P的OS获益趋势。
图4. PD-L1+人群OS关键亚组分析
特瑞普利单抗+nab-P，实现更持久的肿瘤缓解
无论PD-L1阳性人群还是ITT人群中，与安慰剂联合nab-P相比，特瑞普利单抗联合nab-P可显著延长中位DoR（PD-L1阳性人群：BICR评估的中位DoR为10.8 vs. 5.6个月, HR= 0.55, 名义P=0.0040；ITT人群中，BICR评估的中位DoR为8.5 vs. 6.9个月, HR=0.64, 名义P=0.0060）。研究者评估的DoR也显示了相似的结果。
表1. 疗效分析结果
安全性方面，特瑞普利单抗联合nab-P组和安慰剂联合nab-P组分别有99.2%和98.9%的患者发生TEAE。两组在≥3级TEAE（56.4% vs. 54.3%）和致死性AE（0.6% vs. 3.4%）的发生率相似，未发现新的安全性信号。与安慰剂联合nab-P相比，特瑞普利单抗联合nab-P更常发生的不良事件包括甲状腺功能减退、恶心和乏力。
综上，对于PD-L1阳性（CPS≥1）的首诊IV期或复发转移性TNBC患者，在白蛋白结合型紫杉醇的基础上联用特瑞普利单抗，可显著延长PFS，同时OS具有明显的改善趋势，且安全性良好，未观察到新的安全性信号。
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2. 若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医疗卫生专业人士的意见与指导。
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特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。
特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。截至目前，特瑞普利单抗已在中国获批7项适应症：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有6项获批适应症纳入《国家医保目录（2023年）》，是目录中唯一用于治疗黑色素瘤的抗PD-1单抗药物。在国际化布局方面，特瑞普利单抗已作为首款鼻咽癌药物在美国获得批准，其在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌、小细胞肺癌领域获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和5项孤儿药资格认定。2022年12月和2023年2月，欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健品管理局（MHRA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗以及联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗的上市许可申请（MAA）。2023年11月，澳大利亚药品管理局（TGA）受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请，特瑞普利单抗治疗鼻咽癌获得TGA授予孤儿药资格认定。
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