西湖大学团队利用芳香族前体合成L-苯丙氨酸，有效降低成本-Hypeptide

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L-苯丙氨酸是一种必需氨基酸，具有多种有前景的应用。在食品工业上主要用作甜味剂阿斯巴甜的合成原料；在医药行业主要用于氨基酸输液和氨基酸类药物。随着对 L-苯丙氨酸需求的增长，已经衍生出多种生产 L-苯丙氨酸的策略，包括化学、微生物或酶促过程产生。传统的化学合成原料昂贵，会产生毒副产物；微生物的过程相对清洁，之前已有报道利用大肠杆菌从葡萄糖合成 L-苯丙氨酸。但是大肠杆菌的合成途径冗长，限制了 L-苯丙氨酸的产量。因此，需要寻找替代底物并建立简洁、经济有效的 L-苯丙氨酸生产途径。近日，来自浙江大学/西湖大学的研究人员开发了一种人工生物转化工艺，从廉价的芳香族前体（苯甲醛或苯甲醇）合成 L-苯丙氨酸。此外，这项研究首次构建了辅因子自给自足的生物合成途径，无需任何额外的还原剂（例如甲酸盐）即可合成 L-苯丙氨酸。

相关研究以题为“Systematic engineering enables efficient biosynthesis of L-phenylalanine in E. coli from inexpensive aromatic precursors”发表在 Microbial Cell Factories 期刊。通讯作者张科春于 2019 年全职加入西湖大学创建生物制造和新材料实验室。他的实验室主要应用合成生物、绿色化学、材料科学和工程优化等知识，设计绿色新化工生产路线和开发环保新材料，为循环经济向前发展提供新的解决方案。在这项研究中，苯甲醇和苯甲醛因价格便宜获得优先考虑，价格分别为 2 美元/千克、2.5 美元/千克。此前，就有团队研究了利用苯甲醛作为底物，可以通过多酶偶联反应合成 L-苯丙氨酸。以苯甲醇为前体合成 L-苯丙氨酸的未见报道。

工程化 L-苯丙氨酸生物合成途径包括两个模块。在第一个模块中，芳香族前体和甘氨酸转化为苯丙酮酸，这是 L-苯丙氨酸的关键前体。研究人员从恶臭假单胞菌（LtaEP.p）、大肠杆菌（LtaEE.c）和新月柄杆菌CB15 (LtaEC.c) 中筛选了 3 个 LTA。经过验证，苏氨酸醛缩酶（LtaE P.p）是苯甲醛转化的最佳天然 LTA。其与苏氨酸脱水酶（A8H B.t）共表达来生产关键中间体苯丙酮酸。此时，苯甲醛向苯丙酮酸的转化率为 65%。此外，脱氨酶基因 RidA 的过表达可以使苯丙酮酸产量进一步增加，达到 5g/L，苯甲醛实际转化率高达 77%。第二个模块是催化苯丙酮酸生成L-苯丙氨酸，通过共表达苯丙氨酸脱氢酶（PheDH）和甲酸脱氢酶（FDHV120S），10 小时内产生 11g/L 的 L-苯丙氨酸，相当于苯丙酮酸的转化率为 93%。然后，含有这两个模块的工程大肠杆菌可以从苯甲醛生产 L-苯丙氨酸，L-苯丙氨酸滴度为 1.7g/L，苯甲醛转化率为 69％。最后，团队扩展了芳香族前体，以苯甲醇为原料生产 L-苯丙氨酸，并首次构建了辅因子自给自足的生物合成途径，无需任何额外的还原剂（例如甲酸盐）即可合成 L-苯丙氨酸。总之，这项工作描述了一种从廉价的芳香族前体（苯甲醇或苯甲醛）中简洁可行的生物合成 L-苯丙氨酸的方法。

未来，可以通过筛选和进化更高活性的目标酶，进一步优化生物转化途径，提高苯甲醇生产 L-苯丙氨酸的效率。此外，还可以采用底盘细胞的代谢工程来进一步提高 L-苯丙氨酸生产的性能，例如增加底物的摄取、减少底物和产物的降解。

参考资料：

1.https://www.westlake.edu.cn/faculty/kechun-zhang.html

2.Nie M, Wang J, Chen Z, Cao C, Zhang K. Systematic engineering enables efficient biosynthesis of L-phenylalanine in E. coli from inexpensive aromatic precursors. Microb Cell Fact. 2024 Jan 5;23(1):12. doi: 10.1186/s12934-023-02282-0.

素材来源官方媒体/网络新闻

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