癌症基因突变的丰度丰度变化的速率能预测肿瘤靶向药疗效和耐药？

新理念！癌症基因突变的丰度、丰度变化的速率，能预测肿瘤靶向药疗效和耐药？

如果说我们癌度医学顾问做的什么事情最多，那就是基因检测报告解读了，大家可以关注癌度或进入癌度病友群，联系癌度医学解读您的基因检测报告，不过对于一份基因检测报告，我们从今天可能需要有新的认识了。

在之前我们对于一份基因检测报告，主要看肿瘤有那些基因突变和突变频率（也在很多报告里被称之为突变丰度），有些报告会给出这些基因突变有什么药物，相应的治疗效果以及研究数据。但是肿瘤在患者体内是不断被药物打杀，这些肿瘤细胞也不断变化和逃逸，如果我们不断地监测患者体内的肿瘤基因突变有什么？有多少？以及从多到少或从少到多的变化速率，这可能会对我们预测靶向药物的效果或耐药有很大帮助，下面就是最新刊登的一篇研究文献，癌度给大家做一下相关的分析。

图片来源：摄图网

一、癌症的基因突变相互影响

首先我们需要给大家解释的一个事实是：癌症这种疾病本质上是基因突变导致的人体细胞恶性增殖，一般会有一个主要的驱动基因突变，比如肺癌的EGFR和ALK、KRAS等等，这些都是比较为大家所知的驱动基因突变，此外还有很多打酱油的乘客基因突变，当然这些乘客突变也会在后面成气候，起到助纣为虐的作用。这就是为何术后微小病灶检测MRD往往测上千个基因、或几万个基因的全外显子组，就是将肿瘤所有可能的基因突变都找出来，以便于以后分析和监测。

我们大家可能听过一个观点：肿瘤的驱动基因是互相排斥的，比如存在EGFR就不大可能还存在ALK，当然极少患者同时有这两个突变，但是那是个别情况，一般对于一个肿瘤来说只要有一个主要的驱动基因就够了。在药物的打击和癌细胞本身的增殖过程中，围绕一个主要的驱动基因突变不断延伸小的基因突变，比如EGFR阳性肺癌靶向治疗期间，会可能出现MET扩增导致的耐药、也可能会出现C797S和T790M导致的耐药，但是这些不同的基因突变会互相打架，也就是这些突变并不是孤立发展的。最近耶鲁大学公共卫生学院生物统计学专家就开展了这样一项研究，上面的图示就是研究所刊登的研究论文，刊登在《数学生物科学》上面。

本文的参考文献介绍

二、每一个癌症基因突变可关注的点是啥？

一个细胞一旦变成了一个癌细胞，这个癌细胞就会不断进化。这就是为何目前任何的药物都不能彻底治愈晚期肿瘤的原因，因为癌细胞不是静止不变的，它们会发生各种变化。这种变化能力让癌细胞能存活，能够转移、能够将血管诱导过来为它们所用，能够诱拐人体的免疫细胞不去攻击它们。

肿瘤基因突变的互斥和影响

为了准确发现癌症对靶向药的耐药问题，研究者设计了一个方法，他们通过观察大量肿瘤中每一个突变的频率以及该突变出现的潜在速率，来估计每一个突变对癌症的重要性。这是一个历史性突破，因为在之前我们都是只是判断一个突变是不是致癌，但是没有把每一个突变对肿瘤细胞的贡献进行量化。此外研究者还考虑到不同基因突变出现的顺序，比如是A基因突变先出现，然后B基因突变再出现，不同的突变基因顺序对治疗和预后也是有很大的影响的。

另外基因组改变也是被纳入统计的一环，所有上面的这些统计和分析理念都会有助于提高癌症药物的设计，以及临床试验的针对性。并最终可以改善患者的治疗预后。

三、讨论和启示

癌度微信公众号有一篇精选文章，这是这些年我们癌度一直在科普和宣传的文章。也就是如果我们恰好找到了靶向药，那如果靶向药耐药是注定要发生的，那为何不提前用化疗冲击一下，以把靶向药用的更长呢？不过现在这种理念还是远远没纳入临床，大家也只能是按部就班地治疗。

上面的研究在最后转变为基因检测报告可以看得懂、对我们大家有帮助的数据或信息还需要时间，尤其是这可能意味着晚期癌症患者也可以从不断地检测基因突变来找到相应的治疗线索，往往晚期是用的血液样本，以避免组织取样基因检测的偏差。对于经过根治性治疗的患者我们建议尽量在组织能用的时候开展MRD检测（肿瘤组织样本检测应该在1年之内），这样我们可能会为后面的血液检测，以及基因突变的互斥、频率、变化速率做好基础。

参考文献：

Jorge A. Alfaro-Murillo et al, Pairwise and higher-order epistatic effects among somatic cancer mutations across oncogenesis, Mathematical Biosciences (2023).