引用本文
刘灿寅, 文 浩, 祝士国, 等．硼替佐米合成工艺改进[J]．中国医药工业杂志, 2025, 56(2): 181-186．DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2025.02.005
Improved Synthetic Process of Bortezomib
硼替佐米合成工艺改进
刘灿寅1，文 浩2，祝士国2，张乃华2，张贵民1,2*
(1. 中南大学湘雅药学院，湖南长沙 410013；2. 鲁南制药集团股份有限公司，国家手性制药工程技术研究中心，山东临沂 273400)
摘要
以异戊醛(14) 和(R)-(+)- 叔丁基亚磺酰胺(15) 为原料，经缩合反应得希夫碱(16)。随后，联硼酸频哪醇酯(B2Pin2)在五水硫酸铜和三环己基膦四氟硼酸盐的催化下，与16 选择性加成得频哪醇(R)-1-(R)- 叔丁基亚磺酰胺基-3- 甲基丁基硼酸酯(17)，再经氯化氢- 乙酸乙酯溶液脱保护后，得关键中间体(R)-1- 氨基-3- 甲基丁烷-1- 硼酸频哪醇酯盐酸盐(2)。以L- 苯丙氨酸(4) 为另一起始原料，与2- 甲酸吡嗪(5) 缩合得N-(2- 吡嗪基羰基)-L- 苯丙氨酸(12)。12 与2 缩合得[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1- 氧代-3- 苯基-2-[( 吡嗪基羰基) 氨基] 丙基] 氨基] 丁基] 频哪醇硼酸酯(18)，18 经酯交换反应脱保护后，得目标产物硼替佐米(1)。总收率62％ ( 以15 计)，液相纯度>99.7％。该路线通过经济易得、合成难度较小的2 来构建手性α- 氨基硼酸C 片段，且省略了烦琐的柱色谱分离操作，同时使用甲基硼酸替代异丁基硼酸，可有效降低成本。
关键词
硼替佐米；多发性骨髓瘤；合成；工艺改进
文章节选
硼替佐米(bortezomib，1)， 化学名为[(1R)-3- 甲基-1-[[(2S)-1- 氧代-3- 苯基-2-[( 吡嗪基羰基) 氨基] 丙基] 氨基] 丁基] 硼酸，是美国千年(Millennium) 制药公司研发的首个用于化疗的蛋白酶体抑制剂，可抑制26S 蛋白酶体的20S 催化核心的胰凝乳蛋白酶样位点，从而诱导肿瘤细胞周期停滞和凋亡。2003 年，1 经美国FDA 获批上市，商品名为万珂(Velcade®)。1 作为治疗多发性骨髓瘤的一线治疗药物，也可用于套细胞淋巴瘤的治疗。
1 有2 个手性中心，属于手性有机硼酸二肽化合物。经逆合成分析，1 由A片段(L- 苯丙氨酸片段)、B 片段(2- 甲酸吡嗪片段) 和C 片段( 手性α- 氨基硼酸片段)3 个部分构成，具体如图1 所示。其中，C片段的构建主要来自于(R)-1- 氨基-3- 甲基丁烷-1-硼酸频哪醇酯盐酸盐(2) 或(R)-1- 氨基-3- 甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯三氟乙酸盐(3)。这2 种手性α-氨基硼酸酯盐的价格都很昂贵，导致1 的生产成本较高。
目前，1 的合成路线研究较多，使用的原料也较为相近。各合成路线的区别主要在于手性α- 氨基硼酸酯盐(2或3) 的选择与合成，以及各部分的引入顺序。鉴于手性α- 氨基硼酸酯盐的合成难度较大，采用汇聚式合成法将其在后期引入可降低损失，提高利用率。此外，由于L- 苯丙氨酸(4) 分子中同时存在羧基和氨基2 个反应位点，不利于控制；采用甲基或Boc保护4 的羧基后，再与2- 甲酸吡嗪(5) 缩合成酰胺，然后脱保护制备1，是各路线中常用的解决方式。但脱保护基涉及盐酸等强酸，或氢氧化钠、氢氧化锂等强碱条件，需严格控制反应参数，否则会影响手性中心。
