目前全球已有15款ADC药物获批上市，治疗领域涉及淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈癌、尿路上皮癌等。
ADC在上市初期主要对血液系统恶性肿瘤。然而，过去十年中，靶点多样化和ADC设计取得了重大进展，导致所针对的肿瘤适应症迅速增加。多种 ADC可用于各种实体癌。这些药物的靶点是为Her2、Nectin-4、Trop-2、TF和FRα等。通常，ADC作为晚期/转移性难治性或复发性环境中的单一疗法。随着ADC与各种药物联合治疗方案的探索，其应用也已扩展到更早期的治疗领域，其中一些联合治疗现已被批准作为某些癌症类型的一线治疗。随着精准癌症医疗的发展，针对特定肿瘤适应症的ADC和联合治疗方案有望在不久的将来取代传统治疗。
ADC的关键成分及作用机制
ADC由肿瘤归巢mAb和细胞毒性有效载荷组成，两者通过连接子化学连接。这旨在通过防止有效载荷过早脱离血流并随后产生脱靶毒性来确保在肿瘤部位控制药物释放。这种设计决定了 ADC 的作用机制 ：
- ADC 的主要作用机制涉及在细胞内 ADC 加工和毒素释放后进行靶向药物输送和肿瘤细胞清除。
- 亲脂性可渗透的有效载荷可能会被动地从 ADC 靶向细胞扩散到周围细胞中，导致 Ag 独立的细胞死亡或“旁观者杀伤”。
- ADC 的 mAb 成分可能保留其活性特征，即拮抗剂功能，并干扰 Ag 下游信号传导以阻止细胞生长或参与 Fc 介导的与免疫细胞参与者（例如巨噬细胞、NK细胞、补体成分）的相互作用，通过 ADCP、ADCC 或 CDC 效应触发抗肿瘤免疫。
这些包括通过Fab区或Fc介导的杀伤机制[如抗体或补体依赖性细胞毒性（分别为ADCC和CDD）和抗体依赖性吞噬作用 (ADP)]抑制靶受体下游信号通路（例如调节细胞增殖、转移和存活），这些机制直接作用于先天免疫或补体效应物。从这个角度来看，ADC优化的新趋势是通过Fc工程有意利用或调节这些mAb的天然功能来微调治疗指数。然而，虽然这些Fc介导的过程可能会增强ADC的抗肿瘤作用，但它们也可能通过非特异性药物扩散、Fc介导的免疫细胞摄取或通过FcRn 受体循环增加健康组织的暴露，从而对其安全性产生不利影响。由于 ADC 的功效和安全性严格取决于其作用机制，因此必须根据特定肿瘤类型的生物学特性仔细选择并平衡三种结构成分以及靶表面抗原和结合方法。
从传统到新颖：ADC 有效载荷格局多样化
根据作用机制，有效载荷决定了ADC分子的效力和潜在的靶向适应症。由于静脉注射的ADC剂量中只有约2%到达肿瘤部位，并且由于mAb的容纳能力相对较低，因此细胞毒素在低浓度下应该具有很强的效力。因此，通常使用IC 50值在低亚纳摩尔和皮摩尔范围内的有效载荷。
微管蛋白抑制剂效力在纳摩尔范围内，包括奥瑞他汀（例如 MMAE 和 MMAF）和美登素（例如 DM1 和 DM4），它们通过干扰微管蛋白聚合动力学，诱导有丝分裂停滞，从而阻止肿瘤快速增殖。以奥瑞他汀为基础的药物在 ADC 领域占据主导地位，占已获批ADC的80%。DNA靶向有效载荷具有极强的细胞毒性（皮摩尔IC 50值），可通过各种机制造成不可逆的DNA损伤，抑制细胞增殖。这些机制包括：加利车霉素引起的DNA双链断裂、多卡米星引起的DNA烷基化、DNA插入剂，如拓扑异构酶 I 抑制剂[SN-38（7-乙基-10-羟基喜树碱）和 DXd（依沙替康衍生物）]；以及DNA交联剂，如吡咯并苯二氮卓类 (PBD)。由于这些有效载荷具有更强的效力并且不依赖于特定的细胞分裂周期，因此它们比抗有丝分裂药物更有效，并且可有效对抗低Ag表达或分裂缓慢的细胞，如基质细胞。因此，这种强效有效载荷似乎更适合靶向实体肿瘤，因为实体肿瘤通常存在异质性抗原表达。然而，不可修复的DNA损伤导致的有害副作用引发了安全问题，限制了这些药物的广泛使用。目前，Zynlonta®是唯一获批的带有PBD二聚体的ADC药物。除效力外，影响ADC疗效的其他有效载荷相关特征包括：
- 每个 ADC 的有效载荷分子数量或药物抗体比（DAR）。
- 细胞对有效载荷的特异性敏感性和抗性特征，例如，存在可将有效载荷从靶细胞中排出的多重耐药性（MDR）外排泵。
- 影响ADC PK、体内代谢和安全性特征的有效载荷物理化学特性，如疏水性诱导更快清除或游离形式的净电荷，促进被动扩散到周围细胞并杀灭旁观者。
虽然传统细胞毒素一直处于ADC开发的最前沿，但人们正加大力度，利用具有原始MOA或效力较低的分子来多样化有效载荷库，以治疗对ADC无反应或产生耐药机制的肿瘤适应症。受连接子技术进步的推动，最近开发了一个中等效力的ADC有效载荷家族，即拓扑异构酶 1 (topo-1) 抑制剂，这标志着有效载荷选择的转折点，自2019年以来，两种高负载（DAR 8）基于拓扑-1 的ADC获得批准，即Enhertu®和Trodelvy®。这些成功的例子证明了非常规有效载荷可以增加ADC的目标适应症和受益患者。在最近出现的有效载荷类别中，除了拓扑异构酶1抑制剂外，还有各种其他抑制剂，例如靶向拓扑异构酶2、转录或翻译效应物、抗凋亡蛋白或 PROTAC等。
连接子——平衡桥梁
将细胞毒性有效载荷与mAb连接在一起的连接子是影响ADC治疗指数和PK的另一个关键因素，因为它决定了有效载荷的血浆稳定性和释放曲线。通常，大多数ADC药物包含两种类型的共价连接子，即可裂解和不可裂解，虽然两者在临床前和临床环境中都被证明是安全的，但可裂解连接子目前在ADC领域占主导地位。随着ADC领域的动态发展和有效载荷库的迅速扩大，连接子优化对于最大化治疗指数、改善生物分布和PK特性至关重要。目前探索的策略包括：
- 增加连接基亲水性（例如，通过加入带负电荷的基团，如磺酸盐、聚乙二醇 (PEG)、磷酸盐或焦磷酸盐基团），通过减少有效载荷疏水性驱动的ADC聚集和清除来增强全身稳定性。
- 多价或分支的亲水性连接基，如Fleximer连接基或PEG链添加，可在不损害ADC的物理化学性质和PK的情况下实现高DAR。
- 串联或双裂解连接子，需被溶酶体酶连续裂解，这在确保肿瘤特异性的同时提高了稳定性和耐受性。
共轭技术
生物偶联方法是ADC技术的基石，可将ADC的结构骨架连接在一起。传统的随机偶联方法是抗体半胱氨酸（硫醇）或赖氨酸（ε-氨基）残基侧链（通过马来酰亚胺或酰胺偶联）上的偶联，应用最广泛。考虑到mAb上通常存在的可用残基数量（赖氨酸为 80-90 个，其中 40 个通常可修饰，总共 8 个二硫键），随机有效载荷偶联通常会产生不同的 DAR（0-8 个）。虽然此类化学反应具有反应动力学相对简单、快速的优点，但所得ADC混合物固有的异质性会导致治疗指数、PK和稳定性特征不同。此外，马来酰亚胺基偶联物的一个关键缺点是它们在血液硫醇存在下易发生逆迈克尔解偶联和过早释放有效载荷。这些缺点是导致某些药物临床失败和停药的部分原因。因此，针对这些问题的深入研究推动了位点特异性偶联策略的发展，以获得具有预定义和一致DAR的均质ADC。
下一代ADC的现有挑战和机遇
尽管近十年来新开发的 ADC 在临床上取得了巨大成功，但它们在广泛用于抗癌治疗及其他领域时仍面临各种挑战。这些挑战包括不良反应、肿瘤渗透不足、复杂的药代动力学和耐药性。
- 毒性
剂量限制性 (DL) 血液学毒性，尤其是血小板减少和中性粒细胞减少，是已获批准的 ADC 中最常见的严重不良反应之一 。这些主要归因于不依赖抗原的肿瘤外靶向，其可能由各种机制引起。所有错综复杂的因素使得仅根据ADC的结构来预测其安全性和耐受性变得十分困难，因此，谨慎用药、不良事件监测和报告以及在临床试验期间采取适当干预措施对于阐明 ADC 的潜在毒性机制至关重要
- 耐药性
根据现有的临床前证据，对ADC的获得性耐药性似乎比常见的药物逃逸突变（例如酪氨酸激酶抑制剂）更加复杂和多面。目前提出了三个主要过程：长期暴露于 ADC 后抗原表达减少，如 HER2 靶向的 T-DM1 所见；细胞内路由途径的改变；以及有效载荷抗性。后者通常涉及外排泵的上调，如 ATP 结合盒 (ABC) 转运体，通常见于微管蛋白抑制有效载荷（例如，MMAE 和 DM1）和加利车霉素为应对耐药现象，人们正在探索双特异性抗体的双靶向模式，包括癌症基质靶向药物或将协同有效载荷与正交作用机制相结合的双有效载荷构建体 。通过准确配比药物比例和由此产生的ADC剂量，可以实现更高的效力，同时抵消耐药克隆的发生率。
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