Nature子刊丨基于AI设计的新型抗菌肽表现出广谱抗菌活性

随着抗生素药物的普及，现如今抗菌素耐药性（AMR）已成为人类健康所面临的一项严峻挑战，迫使科学界竞相寻找新的解法。近日，来自德国马克斯·普朗克陆地微生物研究所的一组研究人员将合成生物学和人工智能（AI）结合起来，在短短 24 小时内批量设计和测试了可有效对抗多种细菌的新型抗菌肽（AMP）。相关论文 Cell-free biosynthesis combined with deep learning accelerates de novo-development of antimicrobial peptides 已发表于 Nature Communications 杂志。（来源：Nature Communications）总体而言，该项研究不仅拓展了对于新型抗菌药物的探索道路，而且为其开发和试验流程提供了一种高效、低成本的解决方案。在未来，基于合成生物学和人工智能的方法将为新型抗菌药物的研发工作带来更多动力。基于无细胞生物合成快速筛选功能性 AMP在上世纪二十年代，抗菌肽（AMP）这一概念随着溶菌酶的发现而一同出现在人们的视野中。作为一类具有巨大前景的抗菌化合物，抗菌肽不仅广泛存在于从微生物到人类的多种生命形式中，并且其在人体内表现出更低的耐药性，因此被视为对抗 AMR 的有力候选者。尽管抗菌肽存在于诸多物种中，但基于传统方法从自然界中提取这些分子却并不容易，该过程步骤繁琐并且效率低下。研究者指出，截至目前人们已经表征了约 5000 种天然 AMP 分子，其中 80 余种已经成功转化为药物。然而，这些数字对于庞大的 AMP 家族而言无异于“冰山一角”。从线性肽结构角度分析，可能有约 2030 种 AMP 有待研究者发现。面对这一艰巨挑战，德国马克斯·普朗克陆地微生物研究所、马尔堡大学、马克斯·普朗克生物物理研究所、德国联邦国防军微生物研究所、iLung 研究所和 INRAe France 的多个实验室开展合作，结合深度学习与无细胞蛋白质合成（CFPS）技术，建立起一种用于快速开发生物活性肽的新方法。借助于深度学习技术，研究人员创建了可生成高潜力抗菌肽序列的算法程序，继而以种类丰富的自然蛋白质库作为学习内容，生成可用的抗菌肽序列。这项独特的方法改变了游戏规则。研究团队在快速探索了约 500,000 个理论序列后，精选出 500 个最有前景的 AMP 候选分子，然后将其推入生物活性测试阶段。▲图丨基于深度学习和无细胞生物合成从头开发 AMP 工作流程（来源：Nature Communications）“在深度学习领域中，神经网络能够从大量数据中学习。这种类型的机器学习为肽的发现和从头设计带来了巨大希望。然而，针对于肽的化学合成与实验验证过程同样困难并且十分耗时，这些问题严重限制了合成肽的种类数量，”该研究的主要作者 Amir Pandi 解释道。为了克服这些限制，研究团队建立了无细胞蛋白质（CFPS）合成系统。该系统基于线性的 DNA 模板，其中包含 T7 启动子、核糖体结合位点（RBS）、编码区等等，允许在没有活细胞的情况下直接从 DNA 模板合成肽。不过，基于该系统设计的 AMP 分子实际上与天然化合物遵循同样的物理化学构建原理。研究者指出，基于 CFPS 的整个制造过程以及随后的生物活性测试大约仅需要 24 小时，因为该系统不涉及任何大批量的克隆或肽纯化步骤。这种方法绕过了因肽的细胞毒性而产生的限制，打破了传统生产方法造成的桎梏。针对多种病原体表现出广谱活性经过仔细筛选，研究团队成功鉴定了 30 种功能性 AMP，它们与任何现有的天然序列都完全不同。在此之后，研究人员通过分子动力学模拟、抗菌活性和毒性进一步表征了这些肽。结果表明，预测的 30 种分子中有 27 个表现出螺旋结构，这是许多 AMP 的共同特征。除此之外，相较于人类质膜，这些从头设计的 AMP 分子更加倾向于与细菌内膜发生相互作用。更加值得注意的是，在体外研究中有 6 种从头设计的 AMP 分子展示出了针对多重耐药病原体的强抗菌活性和极低的耐药性与人体细胞毒性。其作用对象不仅包括粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属等多重耐药 ESKAPE 病原体，甚至对臭名昭著的鼠疫耶尔森菌和炭疽杆菌也具有活性。▲图丨化学合成的功能性 AMP 生物活性表征（来源：Nature Communications）“我们从无细胞合成生物学、人工智能和高通量方法的结合中获益匪浅。由于在 24 小时内可进行实验测试的候选物数量得到了提高，这大大增加了可用的活性抗菌肽的发现机会，”Pandi 对此表示，“因此，我们的无细胞蛋白质合成管道不仅补充了计算设计的最新进展。它还有潜力更快、更经济地探索生物活性肽的设计和功能之间的关系。”总体而言，基于人工智能（AI）与无细胞蛋白质（CFPS）的合成系统不仅大大缩短了 AMP 开发过程周期，并且在可用性和治疗潜能方面更具优势。除此之外，研究者进一步提示道，该 CFPS 合成系统不仅可以用于合成线性肽，其还可以合成含有环结构以及各类非规范氨基酸的肽分子等等。但是随着序列增长，其化学合成也就越困难。针对于该项研究，研究者表示其下一步计划包括进一步提升合成产量，以及采用人工智能和合成生物学方法设计更稳定、毒性更低的新抗菌肽，或者添加一些特定的作用模式。研究人员还计划启用增强的深度生成模型，从而进一步提高识别候选药物的成功率。参考资料：1.https://doi.org/10.1038/s41467-023-42434-92.https://www.mpi-marburg.mpg.de/1329164/2023-11-b2免责声明：本文旨在传递合成生物学最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。素材来源官方媒体/网络新闻

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