一文知悉：高壁垒！全球多肽CDMO龙头Bachem持续扩张

根据沙利文，全球多肽CDMO市场由2016年的12亿美元增加至2020年的20亿美元，年复合增长率为13.3%，预计将于2025年增至44亿美元，2020-2025年的复合增长率达到17.7%。

当我们提及多肽，就不得不想到历史悠久的全球多肽CDMO龙头Bachem（巴亨）。 世界领先的多肽CDMO，并且在寡核苷酸中的市场份额不断攀升。

50年卓越历程中的里程碑事件

创立与初期发展

药融云数据 www.pharnexcloud.com 显示：1971年，Peter Grogg创立了Bachem公司，最初以Bachem Feinchemikalien AG的名义在Basel附近的Liestal成立，初期仅有两名员工，主攻多肽合成。

1977年，Bachem在Bubendorf迁址，员工数量增至八人，并于1978年首次按照GMP准则生产了用于医学的多肽。在1981年至1991年期间，Bachem将其生产能力提升了三倍，员工数量增至150人。

国际市场扩展

1987年，Bachem在美国费城成立了Bachem Bioscience, Inc.，标志着其在非欧洲市场的拓展。1988年和1993年，为加强在欧洲的存在，Bachem分别在德国和法国设立了销售和市场营销中心。1996年，Bachem收购了美国托兰斯的第二大多肽制造商Bachem California，以及其在德国和英国的子公司。

1998年6月18日，Bachem在瑞士证券交易所上市，实现销售9600万瑞士法郎，全球雇佣331人。

持续发展与多元化

1999年，Bachem收购了总部位于加利福尼亚州圣卡洛斯的Peninsula Laboratories, Inc.及其英国子公司，并于2000年将其并入Bachem UK。2001年，收购了瑞士Sochinaz SA，一家专业从事活性制药成分制造的公司，加强了Bachem在该领域的专业知识。集团员工在这一时期增至500人，销售额达到1.414亿瑞士法郎。

2003年，Bachem引入控股结构，以配合公司的实际组织和适当的法律结构，支持管理结构的调整。

2007年，Bachem公司收购了Clinalfa^®品牌Merck Biosciences，用于Bachem的临床试验材料和相关服务的现成品。当年销售额达到1.983亿瑞士法郎，员工数量增至700多人。

创新合作与全球扩张

2013年，Bachem与日本京都的GlyTech, Inc.成功共同开发了工业规模可应用的Interferon β-1a的化学合成方法。Interferon β-1a是一种166氨基酸长的糖基化蛋白，是治疗多发性硬化症的一种已批准的药物，全球市场价值超过40亿美元。

2015年，Bachem收购了位于加利福尼亚州维斯塔的美国肽公司（APC），也专业从事多肽生产，从而增加了其专业知识和生产量。仅在收购一年后，Bachem Americas成功整合了前APC。

新时代的开创

2016年，在Bubendorf投入使用了Bachem集团最现代化的研发项目和小批量生产建筑，员工总数首次超过1000人，销售额首次突破2.365亿瑞士法郎。2018年，Bachem在亚洲设立了新公司Bachem Japan K.K.，为公司在亚洲市场的项目和客户支持提供了更强有力的支持。

2020年的高投资和销售业绩

2020年，Bachem在全球各地的各个站点都进行了大量的投资。不仅确保了活性成分的供应，甚至在关键领域取得了增长。当年销售额首次超过4亿瑞士法郎，员工总数增至1529人。

2022年, Bachem总销售额达5.317亿瑞士法郎。

2023年上半年，Bachem对其所有站点总投资达1.146亿瑞士法郎。与去年同期相比，增加了7600万瑞士法郎，可以看出市场对产能快速扩张的需求。Bachem已于2021年开始建设世界上最先进的肽和寡核苷酸生产工厂。该工厂计划于2024年投产。到2026年，该工厂将进一步扩大，因为Bachem计划在瑞士Eiken的Sisslerfeld建立另一个Bachem生产基地，并且，Bachem表示将继续投资整个基地网络的基础设施。

Bachem估计，在2030年到来之前，扩建Bubendorf和Sisslerfeld工厂的成本将超过10亿瑞士法郎。

业绩与财务状况

2022财年年度报告

2022财年，Bachem年销售额增长了5.7%，达到5.317亿CHF（合6.05亿美元）。营业收入（EBIT）受到投资委托导致的折旧和摊销增加的强烈影响，下降1.3%至1.272亿CHF（当地货币：-3.6%）。净收入为1.007亿CHF（-12.2%），利润率为18.9%（2021年:22.8%）。成本结构报告年度的毛利增至1.713亿瑞士法郎（2021年:1.667亿CHF），占销售额的32.2%（2021年:33.1%）。

2022财年Bachem的经营现金流为9260万CHF（2021:9760万CHF）。因此，净营运资本增加了6790万CHF（2021年：增加4350万CHF）。

在产能扩张过程中和当前投资中，2022财年使用了1.423亿CHF的现金和现金等价物（2021:1.168亿CHF）。收购Ingro Immo Bilien AG，包括收购的场地和之前在Bubendorf租用的办公楼，导致净现金流出2190万CHF。为了筹措投资资金和偿还贷款，Bachem在审查年度内出售了1.01亿CHF的证券。

2023财年半年报

Bachem在2023年上半年实现了2.399亿CHF的销售额（合2.7亿美元）（与去年同期相比增长2.1%）。按当地货币计算，销售额增长了5.3%。扣除折旧和摊销前的营业收入（EBITDA）为5220万CHF（与上年同期相比下降22.0%），营业收入（EBIT）为3480万CHF（合3916万美元）（与上年同期相比下降32.5%）。净利润为34.4百万CHF（与去年同期相比下降5.9%），利润率为14.4%（2022年上半年:15.6%）。

损益表显示，2023年上半年的一次性成本为150万CHF。这是由于Bachem美国工厂采取的效率措施，根据项目组合调整了组织结构和员工人数。今年上半年，布本多夫（Bubendorf）工厂扩招了员工人数。与2022年上半年相比，员工人数增加了15.8%，全职职位达到1926个。

2023年上半年，经营活动产生的现金流为9470万CHF（2022年上半年:5070万CHF）。2023年上半年该公司的现金和现金等价物增加了7720万CHF，因此截至2023年6月30日，该公司的余额为1.087亿CHF（2022年12月31日:3150万CHF）。

受专利肽API和仿制药销售的推动，商业API类别实现了1.469亿CHF的销售额（2022年上半年:1.31亿CHF，+12.2%），大大抵消了预期较低的寡核苷酸商业销售额。在临床药物开发类别（CMC开发）中，销售额为7610万瑞士法郎（2022年上半年:7930万CHF，-4.1%）。于比较期内，主要客户项目的一次性服务导致较高的比较基数，该基数应于年内整体平衡。研究化学品和特种业务（Research &Specialties）为1690万CHF（2022年上半年:2460万CHF，-31.6%）。

按销售地区划分，欧洲/亚洲地区的销售额为1.453亿CHF（2022年上半年:1.423亿CHF，+2.2%）。北美地区销售额为9，460万CHF（2022年上半年:9，260万CHF，+2.1%）。

财务预估&展望

对于2023年全年，Bachem预计集团销售额将以较高的个位数百分比增长，EBITDA利润率约为30%。布本多夫的“K ”大楼将从2024年开始运营，显著扩大该公司生产能力，并将在2026年之前进一步扩大。

到2026年，公司的目标是年销售额超过10亿瑞士法郎（合11.25亿美元），EBITDA利润率超过30%。多肽纯化的低溶剂消耗工艺：MCSGP

【MCSGP：multi-column countercurrent solvent gradient purification，多柱逆流溶剂梯度纯化】

在原料药的生产过程中，完善的纯化对于获得高纯度至关重要，同时也是成本效率和工艺生产率的主要决定因素。实际上，在传统工艺中，提供高产品纯度往往伴随着对产率的负面影响，寻找良好的纯化程序是API工艺开发中的一个重大挑战。复杂的纯化导致更加耗时和消耗溶剂的过程。当大量的杂质富集在洗脱产物的所谓侧馏分中时，就会出现挑战，然后需要额外的纯化步骤。可以使用这些侧馏分的再纯化来增加最终产率，但是导致额外的努力、溶剂消耗、过程中的控制和成本。因此，寻找新的、创新的方法来提高大规模侧线馏分再纯化的效率，意味着在API的成本效益、快速和可持续生产方面取得了重大进展。

MCSGP是一个全自动系统，使用至少两个以逆流模式运行的色谱柱。MCSGP在内部重新纯化侧馏分（侧馏分），同时连续洗脱符合目标纯度和杂质特征的产品馏分。该方法在通常低30%的溶剂消耗下允许更高的容量，并且通常以更高的产率达到产物的目标纯度，与常规的单柱分批纯化相比，通常增加10%。在一个循环中使用两个或更多个相同的柱使得能够通过从一个柱改变到另一个柱而将纯化的产物与杂质连续分离。在梯度纯化过程中，弱吸附杂质和强吸附杂质（即，与目标产物相比，早洗脱杂质和晚洗脱杂质）从产物中分离。洗脱后，将弱吸附侧馏分稀释并转移到柱2上。当产品从柱1洗脱时，将新的粗溶液加入柱2。在洗脱和收集产物后，将后期洗脱（强吸附）侧馏分稀释并转移到柱2上。然后用柱2重复洗脱过程。当运行曲线达到稳态时，理论上可以无休止地重复该过程，实际上直到固定相生命周期结束。下图绘出了该方法的示意图：

（MCSGP（的工艺流程图P=纯化产品；W=弱吸附杂质；S=强吸附杂质；W/P=与产物重叠的弱吸附杂质；P/S=产物与强吸附杂质）重叠。数字表示该过程中的理论步骤。图的右侧部分表示注射到MCSGP上的进料溶液的UV分布。图源Bachem官方白皮书）

因此，MCSGP通过以下方式达到更高的效率:1.完全自动化的处理和简化的GMP批次记录；2.重复进料粗产物并添加来自先前柱循环的“预纯化”产物馏分；3.省去了分批色谱中的侧切再纯化。另外，该技术提供了比需要再纯化副馏分的工艺显著的物流优势，因为不需要对馏分进行处理、取样和储存。因此，MCSGP是最具竞争力和可持续发展的工业纯化潮汐的色谱技术。

Bachem已经对该技术进行了近十年的研究，使用实验室规模的系统进行了几年的工艺开发，最近安装了世界上第一个cGMP合格的大规模肽和寡核苷酸MCSGP生产线。总体而言，MCSGP的主要优势可总结如下：

• MCSGP采用标准RP和AEX色谱条件，API质量（定义如纯度、杂质分布、反离子含量等）不会受到不利影响
• 是一种可扩展、高效且具有成本效益的工艺-特别是对于大规模生产
• 是一种可全天候运行的自动化系统，可显著减少净化周期时间
• 是一种更可持续的工艺。它降低了溶剂消耗和工艺质量强度（PMI）。

寡核苷酸生产改进工艺：搅拌床技术

基于寡核苷酸的活性药物成分（APIs）已经成为治疗疾病的一种强有力的方法，目前还不能用小分子或生物制剂来解决。随着数以百计的人在先进的临床试验中，预计对某些产品的潜在需求可能不容易通过常规的固相寡核苷酸合成（SPOS）来满足。开发更高效、更可持续和高度可扩展的制造技术至关重要。本白皮书解释了用于SPOS的创新搅拌床技术（SBT）如何满足所有这些要求，并代表了一种具有简单反应器设计和适应化学的经济工程解决方案。因此，具有不匹配的工艺质量强度的吨级商业寡核苷酸API生产是可以实现的。

走向高效的大规模合成

以寡聚核苷酸为基础的药物的治疗用途有所增加。然而，考虑到目前使用大量潜在危险的试剂和溶剂进行合成和纯化，该领域仍有大量未满足的需求。基于几十年来应用搅拌床反应器制造肽的经验，Bachem研究了这些反应器是否可以用于制造寡核苷酸以及解决这些问题。像肽一样，寡核苷酸通常使用自动合成仪通过固相合成来合成。20世纪80年代的第一批DNA合成仪已经使用了Bachem现在用于搅拌床技术（SBT）的容器。在过去的几十年中，通过塔系统的固定床流动作为工业标准而盛行。

然而，这些流动合成装置具有明显的缺点：最重要的是，如下图所示，在柱上出现浓度梯度。该梯度通过工艺设计导致一定的批次不均匀性。其次，通过SPOS的流量的可扩展性是有限的。尽管确切的生产能力在不同的制造商和合成仪型号之间可能不同，但每批超过2mol寡核苷酸的规模是前所未有的。这相当于平均寡核苷酸的两位数的千克级。相反，使用大规模固相肽合成（SPPS）反应器（例如，对于商业肽，在1000L SPPS反应器中35mol批量规模），每批可以生产100千克规模。

（通过设计，流通式SPO具有一些不均匀性，如在柱顶部和柱底部采集的样品的不同杂质分布所示。裂解和脱保护后的分析HPLC迹线以蓝色显示来自顶部的样品的结果（最佳情况），以品红色显示来自底部的样品的结果（最差情况），以黑色显示均质化的本体材料。图源自Bachem官方白皮书）

从流通柱原理到搅拌床系统，可以获得更好的批料均匀性。当Bachem开始使用搅拌的VES SELS（一种相对简单的设备）时，Bachem想要证明大规模增加的可行性。Bachem建立了一个工具箱，即适用于大多数寡核苷酸项目的通用工艺参数，然后减少溶剂消耗，使SBT可扩展到生产数百公斤或公吨数量的寡核苷酸。固相寡核苷酸合成是目前最先进的技术。下图总结了化学步骤。它针对高产量和短周期时间进行了优化，具有良好的可重复性，非常适合使用商用合成仪进行自动化。

（固相寡核苷酸合成的重复过程的步骤。图源自Bachem官方白皮书）

当比较在固定床流通式反应器或搅拌床容器中进行的SPO时，当前最先进的流通式技术有三个主要缺点：

• 床高度和流量是一个关键参数
• 受流量限制的可扩展性与泵的尺寸高度相关
• 固相树脂溶胀是不可容忍的，或者至少是不可利用的。

这与使用搅拌容器的替代方法有很大不同：

• 床高度和流量不受限制
• 它是无缝可扩展的
• 聚苯乙烯固相树脂的溶胀是可以容忍的，并且可以加以利用，特别是当与起始树脂的更高取代度相结合时。

但是，去三苯甲基化呢？

挑战：脱嘌呤，脱保护过程中的一个重要副反应

去三苯甲基化意味着5’-临时保护基团的去除是快速反应。然而，根据核苷构建块的性质，与固定床合成仪相比，在搅拌床反应器的大规模批量生产中，有一个竞争性副反应起着关键作用：如下图所示，在脱三苯甲基化过程中，酸诱导的嘌呤核碱基损失。在SPOS过程中，嘌呤碱基腺嘌呤比鸟嘌呤更敏感，DNA比RNA更敏感。脱嘌呤主要发生在5’-末端核苷酸，并导致脱碱基位点（杂质）或甚至链终止。重要的是以这样一种方式控制这种副反应，即只有最小限度的脱嘌呤。与固定床合成仪相比，在搅拌床中需要脱三苯甲基化步骤的化学和工程适应性。

解决方案：去三苯甲基化步骤的改进

下图显示了脱嘌呤研究的起点实例：选择富含腺嘌呤碱基的DNA序列。使用常见的二氯乙酸（DCA）和甲苯混合物，获得了良好的纯度，但工艺性能和稳健性不足。正如预期的那样，与固定床标准DNA合成脱保护方案相比，可观察到杂质形成增加。因此，Bachem深入研究了脱保护反应（脱三苯甲基化）和酸诱导的副反应的动力学。Bachem测试了不同的试剂、不同的酸和不同的清除剂。Bachem不使用甲苯中的DCA（pKa值为1.35）。相反，Bachem使用pKa值为1.86的三氟乙酸吡啶盐（CYP-TFA）、甲苯与三氟乙醇的混合物（TFE）以及作为清除剂的3，6-二氧杂-1，8-辛二硫醇（DODT）来捕获三苯甲基阳离子。

(第一个SBT实验的UHPLC色谱图，在搅拌床反应器中用SPOS和不同的去保护方案制备富含腺嘌呤的DNA序列，使用如正文（橙色）或适应方案（蓝色）中所述的标准混合物。图源自Bachem官方白皮书)

在搅拌床方案中使用这种优化的脱保护化学和标准偶联化学，Bachem获得了与经典流动结果相当的极好的纯度（蓝色的UHPLC色谱图）。

(从改良的RNA合成实验中获得的样品的UHPLC色谱图。上面的第一条蓝色线显示了经典流通合成的基线实验结果。下面几行显示了过程优化的几个里程碑的分析结果。该实施例显示了可扩展的SBT方法，其达到的纯度与在DMT-MA（BZ）聚苯乙烯树脂载体上的23mer修饰的部分巯基化RNA的流通方法合成相当。测试序列在嘌呤和嘧啶中是平衡的，并且具有2 ‘ F和2 ‘ OMe修饰和四个硫代磷酸酯。图源自Bachem官方白皮书)

超过500个实验室规模的SPO应用SBT来制造基于寡核苷酸的API已经在Bachem进行。用“真正的”治疗性寡核苷酸（ASO（反义寡核苷酸）和siRNA）序列在多克规模上进行了几个病例研究。

(用搅拌床SPOS合成的siRNA项目的修饰RNA的8mer片段的UHPLC色谱图。切割和脱保护（C&D）和切向流过滤（TFF）后的高纯度，无需色谱纯化。

(UHPLC色谱图突出了在DMT-MA（BZ）聚苯乙烯树脂载体上以40µmol和300mmol规模（75升容器，500克批量）生产的SBT A 5mer DNA序列的特别良好的可扩展性。两个批次的纯度和杂质谱相同。图源自Bachem官方白皮书)

对于搅拌容器，Bachem使用相对简单类型的设备。Bachem使用标准的偶联化学和优化的去三苯甲基化化学。容许>350µmol/G的高负载负载载体。Bachem优化了洗涤步骤，从而减少了溶剂消耗。在容器中直接进行树脂上修饰，例如与N-乙酰半乳糖胺（GAINAC）、脂肪酸或聚乙二醇（PEG）的缀合。当与MCSGP（Multicolumn Countercurrent Sol Vent Gradient Purification）相结合时，它提供了一种高效且可扩展的工艺。SBT不仅适用于制备全长产物（FLP）序列，而且也是杂交方法的理想选择，这意味着短片段合成——通常在100千克的规模上少于10个核苷酸——然后进行化学或酶连接，而不涉及层析步骤。有了SBT，使用更环保、更可持续的溶剂是可能的，这也是Bachem深入研究的主题。

走向工业规模生产

将寡核苷酸的高效合成与多柱逆流溶剂梯度纯化（MCSGP）系统的高效纯化相结合,实现了溶剂的进一步减少和工艺质量强度的改进。总体而言，SBT是一种工业规模的高效工艺，并具有以下优点：•均质材料•固体载体的溶胀可接受•高负载载体的应用可行•无缝可扩展性•树脂改性•节省溶剂和降低工艺质量强度（PMI）的潜力PMI是溶剂消耗的关键性能指标。使用SBT，可以通过以下方式大幅减少溶剂消耗和PMI：•提高固相树脂的负载量•减少每个循环的洗涤次数•减少每个洗涤步骤的洗涤溶剂。

总结

与固定床合成和搅拌床合成相比，经典的固定床流动合成具有一定的优势。它是成熟的、快速的，并且可以使用商业上可获得的合成器。但它也有一些缺点，特别是有限的可扩展性和批量不均匀性。由于均匀的试剂接触时间和分布以及与流动无关的化学性质，在SBT-SPOS中完全忽略了所讨论的常规填充床流SPOS的缺点。由于上面显示的所有这些优点，SBT是制备吨量寡核苷酸的选择方法之一。Bachem已经有几个小型模型合成器，可用于客户开发研究。Bachem将在2023年年末增加更多的产能，将安装一个使用SBT的500克批量的中试规模GMP（良好生产规范）系统。在位于布本多夫（Bubendorf）的新生产大楼（将于2024年建成并投入运行）中，目前正在设计一条大型SBT生产线，该生产线位于Bachem的第二条大型流通式寡核苷酸合成生产线之上，并独立于该生产线。

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