（报告出品方/作者：天风证券，杨松）

多肽药物介绍：多肽药物推陈出新，市场规模稳健增长

多肽药物：多重优势助力多肽药物蓬勃发展

多肽药物是指通过化学合成、基因重组或从动植物中提取的具有特定治疗作用的多肽，通常由10-50个氨基酸组成。多 肽根据分泌部位可分为：内源性生物活性肽与外源性生物活性肽，即人体内存在的天然生物活性肽与人体外的肽类物质。

相较于小分子化药和蛋白类药物均具有优势：相较于小分子化药，多肽具有更高的活性和更强的选择性，在治疗复杂疾 病方面优势明显，且由于多肽本身是氨基酸组成的化合物，其代谢产物为氨基酸，对人体一般没有副作用或副作用很小； 相对于蛋白质药物，多肽药物具有稳定性较好、纯度高、生产成本低、免疫原性较低或无免疫原性等优势。在药物研发 阶段，还能通过化学修饰改进药物候选物的亲和力、溶解性、药代动力学性质（稳定性）、毒性等，支持多肽类药物候 选物的快速筛选。

探索时期（1960年之前）：1921年第一次成功提取到胰岛素；1922年一位糖尿病患者接受了胰岛素注射并且获得症状 改善，开启了多肽药物的首个关键里程碑。随着对多肽类药物的深入研究，多肽类药物开始逐步应用于人体。

快速发展期（1960-2000年）：罗伯特发明的多肽固相合成技术(SPPS)由于其合成方便迅速，成为多肽合成的首选方 法，带来了一次革命性的突破。1965年中国科学院上海生物化学研究所合成出了牛胰岛素结晶，这是人类第一次用化学 合成的手段得到蛋白质/高分子量多肽。20世纪80年代，重组技术的出现、噬菌体展示技术的创建使得更大分子的多肽类 药物生产、从大量文库中筛选具有特定特性的多肽类药物成为可能。

爆发期（2000年之后）：自2000年以来，天然多肽不断得到丰富，特别是来自毒液的多肽组学和新的化学修饰方法的推 动，促进了新型多肽药物的发现。多功能肽、约束肽、偶联肽、口服肽、长效化、递送系统等新兴技术的出现极大地推 动了多肽药物领域的繁荣发展，并催生了更加前沿的“多肽新经济产业”。

多肽药物：多肽药物功能多样，市场规模稳健增长

多肽药物功能多样：目前临床上主要的药用多肽有四种：（1）激素类多肽及其衍生药物：由于多肽半衰期短且合成 成本较高，早期的多肽药物研发主要以作用浓度低的人源激素肽为主，包括胰岛素、催产素、抗利尿激素、生长抑素、 等短肽药物，目前仍在沿用；（2）源自动植物、微生物等的天然多肽产物：典型的天然活性肽主要包含微生物的次级 代谢产物，及分离自两栖动物、昆虫毒液的活性多肽，如ICK肽；（3）多肽疫苗：由多肽制成的一种亚单位疫苗，相较 于传统的灭活及减毒疫苗，多肽疫苗不仅可以作为感染或非感染性疾病的预防疫苗，还可以用于治疗阿尔兹海默症、恶 性肿瘤等疾病；（4）以 PDC 为主的多肽药物递送系统。

多肽药物市场规模稳健增长：据弗若斯特沙利文数据，全球多肽药物市场市场规模从2016年的568亿美元上升至2020 年的628亿美元，年复合增速2.6%。预计2020年至2030年全球多肽药物市场规模的年复合增长率为8.5%，到2030年将达 到1418亿美元。中国多肽类药物行业市场规模呈现快速增长趋势，从2016年的63亿美元上升至2020年的85亿美元，年 复合增速达到了8%，远远超过了全球增速，未来市场规模将进一步扩大，预计于2025年达到182亿美元，2021年至2025 年年复合增速为17.04%。

全球GLP1管线：减重市场需求旺盛，明星靶点未来可期

减肥药市场：作为慢性病主要危险因素，超重/肥胖问题日益严峻

WHO定义成人超重BMI为25.0 ~ 29.9 kg/m²，肥胖BMI≥30.0 kg/㎡。 全球超重/肥胖问题日益严峻。2020年全球已有超过26亿人受到超重/肥胖影响，据《World Obesity Atlas 2023 Report》预测，到2035年可能有超过40亿人受到影响。肥胖患者的患病率将从14%上升到24%，到2035年将影响近 20亿成人、儿童和青少年。在2020年至2035年期间预计儿童和青少年肥胖率的上升速度最快，全球男孩的肥胖率将从 10%上升到20%，女孩的肥胖率将从8%上升到18%。 中国成人超重/肥胖率已过半。世界肥胖地图预测中国在2035年有18%的成年人BMI≥30kg/㎡，达到肥胖。2020- 2035年成人肥胖的年增长率高达5.4%，儿童肥胖年增长率高达6.6%，2035年超重对国家GDP的影响为3.1%。近年 来，中国慢性非传染性疾病致死率高达90%，而超重/肥胖是慢性病的主要危险因素，亟需引起关注。

国内GLP1管线：国内减重创新药加速推进，司美格鲁肽生物类似药研发竞速

据不完全统计，国内已有20家公司启动了GLP1生物类似药的在研项目。根据药智网数据，司美格鲁肽‘酰化的GLP-1 化合物’专利在国内将于2026年到期，司美格鲁肽生物类似药的开发竞争也愈发激烈, 临床进展上联邦制药、华东医药、 丽珠集团、九源基因以及齐鲁制药等公司进展最快,已将产品推至III期临床。

全球GLP1管线：司美格鲁肽在已上市减肥药中减重疗效脱颖而出

获得FDA批准可以长期使用的六种减重药物分别是：安非他酮-纳曲酮、利拉鲁肽、奥利司他、芬特明-托吡酯、司美格 鲁肽、塞美拉肽。其中GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（长效）和利拉鲁肽（短效）由于副作用小，被广大群众接受，逐 渐成为一线用药方案，其他减重药物如奥利司他、安非他酮-纳曲酮、芬特明-托吡酯皆因副作用影响，治疗人群受限制。

全球GLP1管线：减肥药市场两大巨头，礼来、诺和诺德各自布局竞争激烈

诺和诺德的司美格鲁肽实现“头对头”打败既往GLP-1R类药物，突破多肽药物口服药成药难题，成功推出司美格鲁肽 片剂，并推出多种剂量型，根据产品特点探索组合疗法，拓展新适应症，将司美格鲁肽打造成为了2022年销售额Top1 的多肽药物。礼来的替尔泊肽着眼于证明双靶的优效性，力求在疗效和安全性上赶超司美格鲁肽，同时探索GLP1R/GCGR/GIPR激动剂Retatrutide用于伴有心血管疾病的肥胖患者的潜力。

合成路线分解：司美格鲁肽和替尔泊肽拔得GLP1激动剂头筹，掀起多肽制备技术热潮

诺和诺德：司美格鲁肽Q2加速放量，10亿美金收购加码布局口服减重药

司美格鲁肽用于肥胖/超重适应症在美国、欧洲先后获批，国内处于申请上市阶段。

诺和诺德研发的注射用司美格鲁肽应用于成人肥胖/超重的体重管理适应症在美国、欧洲已经获批。2021年6月， FDA批准了注射用司美格鲁肽在肥胖/超重成人的体重管理中的新适应症，并将其商品名定为WEGOVY。2022年 12月，FDA批准WEGOVY适应症扩展到12岁以上青少年的减重。2021年12月，欧洲药物管理局（EMA）批准了 WEGOVY用于成人肥胖/超重体重管理的适应症。目前，司美格鲁肽注射液的上市申请已正式获得国内药品监管机 构的受理。

司美格鲁肽三款产品2023H1销售额合计为92.2亿美元，Q2销售额为49.9亿美元，同比增长53.31%，预计全年销 售额有望超200亿美金。

平衡结合活性是司美格鲁肽的研发重点：司美格鲁肽是一种GLP-1类似物，其研发策略旨在通过与白蛋白的可逆结合， 延长药物半衰期。白蛋白、GLP-1R与GLP-1类似物竞争性地结合，因此在药物设计中，需要平衡白蛋白和GLP-1R结 合活性，以实现肾脏清除和药效的平衡。

非天然氨基酸改造成就GLP-1长效：诺和诺德研发团队基于天然GLP-1的结构分析，对3个氨基酸位点进行改造，最 终设计了由31个氨基酸组成的重组多肽结构。其第8位取代为α-氨基异丁酸以抵抗DPP-4的降解，第26位连接了脂肪 酸侧链促进分子与白蛋白紧密结合，第34位取代为精氨酸防止脂肪酸错误位置结合，从而延长半衰期、提高稳定性和 GLP-1R亲和力的特性。

合成路线分解：司美格鲁肽采取发酵+固相合成，替尔泊肽采取固相+液相合成

诺和诺德提供了一种用于制备在N端部分包含一个或多个非蛋白氨基酸的GLP-1类似物或衍生物（司美格鲁肽）的方法， 该方法通过发酵法制备GLP-1前体分子，然后通过固相法制备最终产物司美格鲁肽。

将构建质粒在大肠杆菌中增殖, 分离；通过合适的限制性核酸酶检查质粒DNA中的插入序列，序列分析检验质粒DNA 是否含有GLP-1类似物前体分子的正确序列。将质粒转化至酿酒酵母菌株中；酵母菌株在生长培养基中培养，从培 养基中回收前体分子；

将通过重组技术制备的前体分子溶于水，加入DIPEA搅拌 10 分钟，然后在15分钟内分几小部分加入17-((S)-1-羧 基-3-{2-[2-({2-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基氧羰基-甲氧基)-乙氧基]-乙基氨基甲酰基]-甲氧基)-乙氧基]-乙基 氨基甲基]-丙基-氨基甲酰基)-十七烷酸中。搅拌混合物60 分钟后,加入Na2HPO4 x 7H2O，用 HCl 调节 pH至8.3；

将制备的Fmoc-His-Aib-Glu-Gly-OSu加入含有肽的反应混合物，搅拌混合物 14 小时,然后加入哌啶，再搅拌混 合物 30 分钟后，用水-MeCN稀释，通过HPLC纯化。

多肽合成技术：非天然氨基酸延长药物半衰期，固相合成法渐成主流

目前多肽合成方法可分为生物合成法及化学合成法。随着基因重组技术的发展，多肽生物合成法除传统的天然提取法， 酶解法、基因重组法也在多肽合成中加速研发；多肽化学合成法通过氨基酸之间的缩合反应来实现氨基酸连接延长， 以获得特定序列的多肽。据肽研社统计，截止2021年11月，68.8%的多肽分子通过化学合成方法制备，22.8%通过 生物合成法获得。

生物合成：包括天然提取法、酶解法、酶催化法、发酵法，以及基因重组法。 天然提取法：天然提取法是从生物组织中提取多肽物质。先将组织细胞破碎，再通过超声提取、化学试剂提取等物 理化学方法进行提取。这一技术受限于天然原料，产量有限，且仅有天然多肽体系，存在纯化难度较高、在临床运 用中可能导致病人产生过敏反应等问题。此外部分物理化学法可能会导致多肽降解。 酶解法：利用生物酶降解大分子动物或植物蛋白，获得小分子肽。相对于物理或化学提取方法，酶解法具有反应条 件温和、选择性高等优势。但该方法很难实现工业化，原因在于产量低、污染加大、产品质量不稳定等。 发酵法：发酵法是利用微生物代谢获得多肽，优势是成本低，但分离难度较大。发酵法能直接生产的特定多肽药物 产品较少。但发酵法原料易得，生产成本低，产业化优势明显，是基因重组法的基础，应用前景广阔，同时也可以 与化学合成法相结合，制备多肽药物，诺和诺德司美格鲁肽即通过发酵法+固相合成法制备。 基因重组法：基于合成生物学技术生产多肽药物，适合长肽、复杂肽的制备。基因重组法的优势是表达定向、安全 环保等，不足之处在于研发难度大、周期长、产率低等。

固相合成技术：制备工艺路线长且复杂，优质供应商有望脱颖而出

固相合成技术：Fmoc反应条件温和收率高，合成优势明显

固相合成法：根据α-氨基保护基不同，固相合成法可分为叔丁氧羰基（Boc）法和 9-芴甲基氧羰基（Fmoc）法。相 比于Boc法，Fmoc法避免使用危害性较大的强酸 HF进行切肽，副产物少，收率高。

Boc法：α-氨基用Boc保护基进行保护，侧链则采用苄醇类作为保护基。合成时使用三氟乙酸（TFA）脱除预先 接在树脂上的氨基酸α-氨基的Boc保护基。Boc法的不足之处在于反复使用强酸脱除保护来进行下一步偶联，肽 链容易受到酸类影响而从树脂上切除，而且在酸性条件下氨基酸侧链易发生副反应。

Fmoc法：α-氨基用Fmoc保护基进行保护，侧链则采用Boc作为保护基。（1）将多肽碳端的氨基酸以共价键形 式连接到不溶性的高分子固相载体上。（2）以固定的氨基酸的氨基作为起点，然后通过脱保护，缩合，洗涤、脱 保护、中和洗涤、下一轮缩合等循环操作，达到所要合成的肽链长度。（3）采用 TFA 或者二氯甲烷（DCM）的 TFA溶液将肽链从树脂上裂解下来，经过纯化等处理，得到目标多肽。

Fmoc法是目前多肽合成的首选方法。Fmoc法反应条件温和，副产物少，收率高、反应操作简单，还可通过监测 Fmoc基团的紫外特征峰监控反应的进展，方便生产过程控制，易于自动化合成。但是Fmoc法仍然存在一定的不 足，通常合成中需要使用过量的氨基酸、缩合剂和大量溶剂，无法实现合成绿色化。

原料药：国内司美原料药供应成熟度高，多家公司申报美国DMF文件

司美格鲁肽国内原料药供应商共有4家，分别是浙江湃肽生物股份有限公司、湖北健翔生物制药有限公司、江苏诺泰 澳赛诺生物制药股份有限公司、苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司；目前司美格鲁肽美国原料药DMF供应商 共有11家，以上四家公司均已实现原料药中美双报。

多肽合成试剂：多肽合成试剂种类众多，对提高产率至关重要

多肽合成试剂在多肽合成中至关重要：多肽药物的氨基酸之间通过酰胺键相连，酰胺键(-CO-NH-) 是一氨基酸的 羧基与另一氨基酸的氨基(-NH2) 经过脱水缩合反应形成的化学键。多肽合成试剂是多肽药物、小分子化学药物合成 中，在构建酰胺键时发挥重要作用的专用化学试剂，其对于提高酰胺键合成效率、产品纯度和产物收率均有重要作 用。

多肽合成试剂根据性能可分为缩合试剂、保护试剂和手性消旋抑制试剂。缩合试剂是促进酸与胺进行缩合反应形成 酰胺键的试剂，其可以有效降低酸胺缩合反应壁垒、加快反应速率，广泛应用于含酰胺键的多肽药物及小分子化学 药物的研发与生产中，包括碳二亚胺型、脲正离子型和磷正离子型；保护试剂是一类应用于多肽药物、小分子化学 药物合成中，可以对包含有效成分的羧基或者氨基基团进行有效保护，使活性官能团暂时失活，避免其参与反应， 并且方便在后续工序中脱除的试剂，包括Fmoc系列和Boc系列；手性消旋抑制试剂是指使用在多肽药物、小分子化 学药物合成中能有效抑制缩合过程中产品手性消旋的试剂，保持药物的手性结构，提高产品的光学纯度与药物活性。

氨基酸：天然/非天然氨基酸种类众多，供应商数量较多

氨基酸种类众多：氨基酸是组成生物体各种蛋白质的基石，天然氨基酸有二十二种，均可以通过蛋白质水解得到。非天然 氨基酸是动物组织中不存在的、自然界稀少的或者人工合成的氨基酸，通常无法通过直接发酵获得，需通过化学合成获得。

中国供应商引领全球氨基酸市场：根据ImarcGroup的数据，全球氨基酸产量在2021年突破一千万吨大关，预计2022年 到2027年间，氨基酸产量将以CAGR 4.7%持续增加，到2027年时预计将达到1380万吨。中国氨基酸原料药的市场规模 也呈现显著增长趋势，从2015年的3.05亿美元增加到2019年的4.42亿美元。过去十年中，中国在赖氨酸、蛋氨酸、苏氨 酸和色氨酸的供应量在全球范围内的占比不断提高，2021年中国供应量市占率分别达到了73%、23%、93%和33%。

报告节选：

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精选报告来源：【未来智库】。「链接」

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