有人说21世纪是多肽药物的世纪，这种介于大分子蛋白质与小分子化合物之间的物质的命运必定不凡。
01、什么是多肽类药物？
多肽是由氨基酸通过肽键相连构成的一类化合物，是生物体内普遍存在的化学活性物质。按国际药学界通行的分类法，氨基酸分子的数量大于100的药物属于蛋白质类药物，而氨基酸分子的数量小于100的药物属于多肽类药物。目前，生物体内已发现的多肽达数万种，而且大多具有生理活性，涉及到激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域。
02、多肽药物的优缺点
多肽药物相比化学药具有更高效、更安全、更具有耐受性，同时也具有更高选择性、不易在体内蓄积的优点。但多肽药物的缺点也很明显，相比于化学药，多肽类药物的物理化学性质不稳定、容易被氧化和水解、容易发生团聚、半衰期较短、清除速率快、不容易透过细胞膜，并且大多数药物不能口服。因此，针对多肽药物的优缺点，对多肽药物的合理设计是非常必要的。
03、如何对多肽药物进行合理设计？
首先要得到多肽的晶体从而确定其二级与三级结构。然后，通过丙氨酸取代、构效关系(SAR)等分析方法，识别必需氨基酸和可能取代的位点。在这个过程，尤其是制备的是液体制剂的时候，是识别不稳定的氨基酸是极其重要的，应该避免发生异构化、糖基化或氧化反应。
合理的多肽药物设计的另一个重要方面是改善天然多肽的理化性质，因为天然多肽往往有团聚和水溶性不高的倾向。在化学设计中应避免出现易腐败的疏水基团，这可以通过替换或在特定氨基酸上进行N-甲基化的方法实现。如果多肽药物存在溶解度问题，则要注意多肽的电荷分布、等电点以及制剂的pH。其他方法也可以提高多肽的稳定性，例如稳定α螺旋的引入、形成盐桥，或其他化学修饰，如内酰胺桥。
一般来说，天然多肽的循环血浆半衰期较短，因此，几种延长半衰期的技术已被开发出来。一种技术是限制酶的降解，把多肽中易被酶裂解的位点用其他氨基酸代替。保护酶裂解位点也可以通过增强多肽的二级结构获得，如插入探针或形成环肽等。
第二种方法是将多肽与白蛋白结合，这样可以延长多肽药物的半衰期，减少药物的使用频率，应用这种方法的利拉鲁肽就是其中成功的范例。第三种方法是对多肽进行修饰，聚乙二醇(PEG)修饰多肽的技术已经非常成熟，已有多个蛋白多肽类药物经过修饰后成功上市，如 PEG 修饰干扰素。然而，由于考虑到安全性和耐受性，在注射剂中，聚乙二醇已经不是首要的选择。
有人提出应用可植入性装置将药物递送至体内，利用渗透泵给药系统可以是患者一年给药一次。该方法为多肽药物的释放开辟了一条全新的途径，从而可以解决患者的便利性和依从性。
04、多肽药物的剂型
由于多肽自身物理化学性质的原因，在应用时大部分为注射剂，特别是静脉注射或静脉滴注为主，其主要制剂类型为冻干粉。近年来，除了经典的皮下、肌肉和静脉给药，其他给药途径也逐步发展出来，包括粘膜给药(鼻腔给药、肺部给药或舌下给药)，口服给药(胃肠道促渗剂，蛋白酶抑制剂或载体)和透皮给药途径。除了各种给药系统，辅料的应用也帮助肽类药物进入药物开发。
研究发现，将海藻糖，蔗糖，麦芽糖，葡萄糖等物质作为辅料会增加多肽的溶解性和体内稳定性。表面活性剂正十二烷基硫酸钠(SDS)则显示出增强多肽的跨膜能力。纳米技术作为一种有前途的技术将在多肽药物制剂中大显身手，例如，纳米粒子、脂质体和胶束可以更好地保护药物不被降解。同时有些纳米靶向制剂也可以减少药物的副作用。
为多肽纳米药物几种剂型
05、多肽药物的市场
在过去的十年中，多肽在医学与生物技术与治疗学中的广泛应用，治疗性多肽研究也开展地如火如荼。例如，雅培的多肽药物Lupron对前列腺癌有很好的治疗作用，2011年全球销售额超过23亿美元。此外，赛诺菲的Lantus在2013年的年销售额也达到79亿美元。目前，还有更多待FDA批准的多肽药物等待上市。
就其治疗方面，全球多肽药物市场被分割为对癌症、心血管、中枢神经系统、代谢紊乱、感染、血液系统疾病、胃肠道疾病、皮肤病、呼吸系统疾病、内分泌疾病等的应用。目前癌症治疗类药物市场占有率最高，预计在一段时期内仍保持领先价值，处在第二位的是代谢紊乱疾病。
就其市场价值而言，创新多肽药物从2011年的86亿美元(60%)到2020年的170亿美元(66%)，是一个潜在的增长点。例如，对2型糖尿病(T2DM)有治疗作用的新药Victoza，2013年的总销售额超过26亿美元，成为“重磅炸 弹”药物，引起强烈轰动。在未来十年，全球多肽药物市场预计将以超过10%的复合年增长率迅速增加。在多肽药物的区域划分上，美国北方市场目前在全球市场占有率最高，在2015年，美洲和欧洲市场估计已占全球市场收入份额75%以上。
06、展望
目前，超过60种多肽药物被投放到市场，有更多的多肽药物在临床前和临床开发。虽然目前众多肽药物的发展仍面临巨大的挑战，但随着未来技术的发展与给药途径的丰富，人们将会克服多肽药物的缺点，并且使新兴肽类技术将被应用到制药中，包括多功能肽、细胞穿透肽和多肽偶联药物，将大大拓展治疗性多肽药物的应用范围。
参考文献：
1. Wu, D., et al., Peptide-based cancer therapy: Opportunity and challenge. Cancer Letters, 2014. 351(1): p. 13-22.
2. Fosgerau, K. and T. Hoffmann (2015). “Peptide therapeutics: current status and future directions.” Drug Discovery Today 20(1): 122-128.
3. Wu, D.,Y. Gao, Y. Qi, L. Chen, Y. Ma and Y. Li (2014). “Peptide-based cancer therapy: Opportunity and challenge.” Cancer Letters 351(1):13-22.
4. Redefining the peptide therapeutics manufacturing industry in the 21st century (Part 1) Statusand outlook in 2016.
文章来源： 药渡
著作权归作者所有。商业转载请联系作者获得授权，非商业转载请注明出处。 合肥科生景肽生物科技有限公司成立于2018年，目前已经打造了全球领先的以肽为核心的生命分子发现、合成生产、结构优化、递送平台，主要瞄准肽发现及靶向递送，专注于为各大制药企业、生物技术公司、科研单位提供一站式的定制化研发服务。 公司独有的KPDS™平台(KS-V Peptide Discovery Services Platform)是国际领先的的多肽药物发现平台，我们致力于创新药物的高效和精准开发，以科生景肽专有KPDS技术为核心，提供一站式，定制化的多肽发现服务，以灵活的产品形式和服务模式助力广大客户各类药物发现项目的快速推进和应用探究，包括但并不限于疾病诊断及保健功能产品、多肽药物、核素偶联药物(RDC)、基于小分子的肽药物偶联物（PDC)和多功能肽偶联物等。中文官网地址：https://www.ks-vpeptide.com.cn/
英文官网地址：https://www.ks-vpeptide.com
领英：https://www.linkedin.com/company/ks-v-peptide/
