Part.1
多肽的形成
多肽药物是由较短的氨基酸链组成的药物分子，通常由2到50个氨基酸残基组成。氨基酸是生物体内蛋白质的基本组成单位，而多肽则是由较少数量的氨基酸构成的链状分子。
多肽（Peptide）源于希腊语”peptós/digested”，指由氨基酸（AAs）通过酰胺键或肽键相连形成的链状分子。
肽键是由一个氨基酸的α-羧基基团与另一个氨基酸的α-氨基基团缩合而成，生成肽键的同时水分子被释放出来。肽链中的每个氨基酸单元称为一个“残基”。肽的“主干”由肽键组成，而侧链则可以不同，因此多肽具有可变性。多肽也是蛋白质水解的中间产物。蛋白质由多条肽链组成，一般分子量小于10,000道尔顿或少于50个氨基酸的分子被称为多肽，而超过这个范围的分子则被称为蛋白质。多肽位于小分子化学药物和蛋白类药物之间的范畴。
多肽药物在生物医药领域中具有广泛的应用。它们可以通过调节生物体内的生理过程和信号传递来治疗疾病。多肽药物通常以注射剂的形式给予患者，尽管也有其他给药途径，如口服或鼻腔喷雾。
多肽药物具有许多优点，例如高度的选择性和特异性，较低的毒副作用，以及较短的代谢半衰期。由于它们的分子结构较小，多肽药物通常能够更容易地通过细胞膜，以及与目标受体或分子发生特异性的相互作用。
一些常见的多肽药物包括胰岛素、生长激素、肽类激素如促性腺激素释放激素（GnRH）、抗体类似物（例如，抗体片段）等。此外，许多研究正在进行，以开发新的多肽药物来治疗各种疾病，如癌症、自身免疫性疾病和神经系统疾病。
总的来说，多肽药物是一类基于氨基酸序列的药物分子，具有广泛的治疗应用，并在生物医药领域中展示了巨大的潜力。
蛋白质分子中的氨基酸之间是通过肽键相连的，—个氨基酸的α-羧基与另一个氨基酸的α-氨基脱水缩合，即形成肽键
氨基酸缩合为肽过程
Part.2
多肽类药物发展史
的重要里程碑
1922年，胰岛素成为第一个从牛和猪胰腺中提取的肽类药物，用于治疗1型糖尿病。然而，直到1954年，Vincent du Vigneaud及其团队发表了《the total synthesis of oxytocin and vasopressin》（该研究于1955年获得诺贝尔化学奖），肽类首次被成功地通过化学合成方法制备。这一突破为肽类药物的研究和开发打开了新的大门。
另一个重要的里程碑是在1963年，Bruce Merrifield通过固相合成（Solid-Phase Peptide Synthesis，SPPS）的发明，使得通过在固相上逐步组装氨基酸来实现肽类药物的自动化合成成为可能。这项发明于1984年为他赢得了诺贝尔化学奖。SPPS技术极大地简化了肽类的合成过程，加速了药物研发的进程。
20世纪80年代，重组技术的出现使得生产更大多肽分子成为可能。通过结合脂肪类、较大的蛋白质以及聚乙二醇等策略，可以增加多肽的分子量，克服肾脏清除和延长血浆循环时间的问题。例如，噬菌体展示技术可以从庞大的文库中有针对性地发现具有更好药物特性的多肽。Flexizyme技术则允许非蛋白质天然氨基酸的纳入展示库。此外，自然来源的肽类发现，尤其是蛇毒肽的发现，以及新的化学方法也推动了多肽领域的发展。
通过上述的科学突破和技术进步，多肽类药物的合成、改进以及应用得到了极大的推动，拓宽了多肽药物在医药领域的应用前景。
多肽治疗领域的关键里程碑
多肽药物的发展可以分为以下阶段：
1、探索期（1922年-1954年）：从1922年发现并提取胰岛素用于糖尿病治疗到1954年首次体外化学合成催产素，人们对多肽药物的认识和理解逐渐进步。
2、快速发展期（1960年-2000年）：1963年多肽固相合成技术的出现带来了多肽有机合成的一次革命。在20世纪80年代，重组技术和噬菌体展示技术的发明使得生产更大分子的多肽药物和针对特定功能的多肽药物的筛选成为可能。
3、技术成熟之后爆发期（2000年至今）：天然多肽的发现不断丰富，毒液中的多肽组学以及新的化学修饰方法推动了新型多肽药物的发现。近年来，新兴技术如多功能肽、约束肽、偶联肽、口服肽以及长效化、递送系统等的出现，极大地推动了多肽药物领域的发展。
Part.3
代表性药物
1、胰岛素（Insulin）：胰岛素是最早被用于治疗糖尿病的多肽类药物。在1922年，弗雷德里克·班廷和查尔斯·贝斯特成功从动物胰腺中提取出胰岛素，为糖尿病患者提供了重要的治疗方法。
2、生长激素释放激素类似物（GHRH Analogues）：1980年代，首个合成的GHRH类似物被开发出来，用于刺激体内生长激素的释放。这些类似物包括丙戊酸睾酮（GHRH拮抗剂）、CJC-1295和Tesamorelin等。
3、生长抑素类似物（Somatostatin Analogues）：生长抑素是一种抑制多种激素分泌的多肽，具有广泛的应用。生长抑素类似物，如奥曲肽（Octreotide）和拉莫肽（Lanreotide），用于治疗神经内分泌肿瘤和其他相关疾病。
4、血管紧张素转换酶抑制剂（ACE Inhibitors）：血管紧张素转换酶抑制剂，如卡托普利（Captopril）和依那普利（Enalapril），是用于治疗高血压和心衰的常用药物。它们通过抑制血管紧张素转换酶来降低血压。
5、肽类抗肿瘤药物（Peptide Antitumor Drugs）：某些多肽类药物显示出抗肿瘤活性。例如，多肽类药物Melanotan II被研究用于黑色素瘤的治疗。BR96-DOX是一种带有抗体结构的多肽药物，用于靶向治疗多种肿瘤。
6、肽类促性腺激素释放激素类似物（GnRH Analogues）：GnRH类似物，如盐酸卡曲肽（Leuprolide）和盐酸吗丁啉（Goserelin），被用于治疗前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜异位症等与性腺激素相关的疾病。
7、肽类神经调节剂（Neuropeptide Modulators）：肽类神经调节剂，如阿片肽类药物（如吗啡）、CGRP拮抗剂（如Erenumab）和神经肽Y类似物（如PYY拮抗剂）等，用于神经调节和治疗疼痛、偏头痛等疾病。
Part.4
多肽药物具有差异化优势
多肽可以被看作是”较小的蛋白质”。它们是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物。多肽通常由10到100个氨基酸分子组成，连接方式与蛋白质相同，但相对分子质量低于10000。尽管多肽和蛋白质都是由氨基酸线性连接而成的分子，但天然蛋白质和复杂的多肽分子通常都具有独特的空间结构。
天然蛋白质和复杂多肽分子的空间结构是由其氨基酸序列和相互作用决定的。这些相互作用包括氢键、离子键、范德华力和疏水相互作用等。通过这些相互作用，多肽和蛋白质可以形成特定的三维折叠结构，从而赋予它们特定的功能和生物活性。
这种独特的空间结构使得多肽和蛋白质在细胞信号传递、酶催化、受体识别等生物过程中发挥重要作用。此外，通过调控多肽的结构，还可以改变其药代动力学性质，如增加其稳定性、改善药物传递性能等，从而拓展多肽在药物研究和治疗中的应用领域。
因此，尽管多肽和蛋白质都是由氨基酸连接而成的线性分子，但它们在空间结构和功能上存在差异，多肽通常被认为是较小、较简单的蛋白质分子。
多肽药物是多肽在医药领域的具体应用。它们具有高活性、低剂量和低毒性等特点。多肽药物的分子大小介于小分子化合物药物和大分子蛋白质药物之间。相对于小分子化合物药物，多肽药物具有更高的活性和更强的选择性。相对于蛋白质药物，多肽药物具有免疫原性低、纯度高、生产成本较低等优势。
然而，多肽药物也存在一些固有的缺点。首先，多肽药物由于分子大小较大，通常具有较低的膜渗透性，难以通过细胞膜进入细胞内部。其次，多肽药物在体内的稳定性较差，容易受到酶的降解和代谢清除。这些因素限制了多肽药物的生物利用度和持续作用时间。
为了克服多肽药物的这些缺点，研究人员采取了多种策略。例如，通过化学修饰、结构优化和载体递送系统等手段，可以改善多肽药物的膜渗透性和体内稳定性。此外，还可以利用纳米技术和控释系统来延长多肽药物的血浆半衰期和提高靶向性。
多肽药物与化药和蛋白质药物比较
Part.5
靶向蛋白-蛋白互作的多肽药物研发策略
蛋白-蛋白相互作用（Protein-Protein Interaction, PPI）在生物体内起着重要的调节作用，参与了诸多关键的细胞过程，如细胞增殖、分裂、凋亡、坏死以及蛋白质的转录和翻译等。在人体内，大约存在着130,000个PPI，其中许多与心血管疾病、癌症等重大疾病的发生和发展密切相关。
因此，开发针对PPI的靶标，并研发其激动剂或抑制剂，一直是国际创新药物研发领域的前沿方向。这意味着寻找能够干预特定PPI的分子化合物，以调节其活性或阻断相互作用。通过干预PPI，可以有针对性地调控细胞信号传导途径，从而影响疾病的发生和进展。
对于PPI的研究和开发，涉及了多个领域，如结构生物学、药物化学和计算生物学等。科学家们利用结构解析技术、高通量筛选方法和计算模拟等手段，努力揭示PPI的结构和机制，并寻找有效的药物分子来干预特定的PPI。
通过开拓PPI类型的靶标，并研发其激动剂或抑制剂，有望为疾病治疗和药物研发提供新的途径和策略。这将为创新药物研究和临床治疗带来重要的突破和进展。
抗体类分子由于其细胞渗透性低，很难进入细胞并与细胞内靶标发生作用，因此其在药物开发中的应用范围受到限制。相比之下，小分子药物（分子量<500 Da）由于具有良好的稳定性、口服生物利用度和跨膜能力，一直被视为细胞内靶标药物开发的首选分子类别。
例如，针对蛋白-蛋白相互作用（PPI）的小分子药物navitoclax可以进入细胞并与抗凋亡蛋白BCL-2紧密结合，阻断BCL-2与促凋亡蛋白BAK/BAX的相互作用，从而促进细胞凋亡。小分子药物在调控PPI互作方面具有较广泛的应用，但也存在一些缺陷。
PPI互作的界面表面积通常较大（约1000-3000 Å^2），且PPI的作用界面较为平坦，这使得小分子药物与蛋白质结合时亲和力较低，成药性较差。这是因为小分子药物的大小和结构限制了其在PPI界面的结合能力。
因此，在小分子药物用于PPI调控时存在一定的挑战。研究人员需要克服小分子药物与PPI界面结合的亲和力低的问题，以提高其成药性。这可以通过结构优化、药物设计和高通量筛选等方法来实现，以增强小分子药物与PPI的结合力和特异性。
多肽是一类具有生物类高亲和力和小分子类生物物理特性的分子，在研发调控蛋白-蛋白相互作用（PPI）的药物中扮演着重要的角色。然而，由于多肽本身的特性，在将针对PPI的多肽转化为治疗药物时仍然存在多种挑战。
其中包括血清蛋白酶的稳定性和耐药性问题，这意味着多肽容易被体内的酶降解，从而限制了其在体内的稳定性和持久性。此外，多肽药物也面临着靶标亲和力和毒性、细胞通透性等方面的挑战。多肽分子通常较大，其在细胞膜上的穿透能力有限，限制了其进入细胞内与靶标相互作用。
为了改善多肽的成药性，药物研发人员常常使用各种方法进行化学优化，例如通过环化反应等手段，将多肽的二级结构限制为稳定和特异性的构象。这有助于提高多肽的生物活性和特异性，同时增强其在体内的稳定性和药代动力学特性。
通过化学优化，多肽药物可以被设计成更具疾病靶标的特异性，并提高其药效和选择性。此外，还可以改善多肽的药代动力学性质，如增强其血液循环时间和减少代谢稳定性的问题。
多肽药物与其他类型药物对比
Part.6
多肽药物发现策略
整合毒液组学和显示技术是发现治疗性先导物的两项关键技术。
整合毒液组学利用生物信息学分析有毒动物的基因组和转录组数据，以及从粗毒液样本中获得的蛋白质组学数据。这种方法可以识别大量的毒液肽序列，并进一步通过合成或重组来生成这些肽，从而用于治疗靶标的筛选。
显示技术能够生成大量针对治疗靶点的肽库。这个过程通常经历几轮筛选，以产生高亲和力的与靶标结合的肽分子。随后，药物化学策略被应用于改善这些先导物的药物性质。
简而言之，整合毒液组学利用有毒动物的基因组、转录组和蛋白质组学数据，识别并合成或重组大量的毒液肽序列，用于治疗靶标的筛选。显示技术则通过生成针对治疗靶点的肽库，并通过多轮筛选获得与靶标高亲和力结合的肽分子。最后，药物化学策略被用来改善这些先导物的药物性质。这些技术的综合应用有助于发现具有潜在治疗价值的先导物，并为药物研发提供重要的起点。
多肽药物发现策略
Part.7
多肽药物的药物化学策略
在多肽药物开发中，化学修饰是一种常用的策略，用于提高多肽的代谢稳定性和生物利用度。这些方法包括以下几种：
使用D-氨基酸、β-氨基酸、硫酰胺或侧链模拟物替代选定的氨基酸：通过将天然氨基酸替换为结构类似但更稳定的D-氨基酸、β-氨基酸、硫酰胺或侧链模拟物，可以提高多肽的稳定性和抵抗酶降解的能力。
N-甲基化和N-末端乙酰化：通过在多肽的N末端进行甲基化或乙酰化修饰，可以增加多肽的稳定性和延长其在体内的半衰期。
肽设计：通过合理设计多肽的序列和结构，例如引入保护基团、增加螺旋结构或β-折叠结构等，可以提高多肽的稳定性和生物利用度。
二硫键模拟物：通过引入二硫键模拟物，如环状剂或巯基交联剂，可以增加多肽的稳定性和结构刚性。
聚乙二醇化：通过连接聚乙二醇（PEG）分子到多肽上，可以增加多肽的溶解度、稳定性和延长在体内的循环时间。
脂化：通过脂化修饰，将脂质链与多肽结合，可以提高多肽的细胞渗透性和脂溶性，从而增强其生物利用度。
多肽药物的药物化学策略
Part.8
肽药物适应症
多肽是生物体内的重要活性分子，对细胞的增殖、生长、分化、代谢和凋亡等关键生理过程起着调控作用。作为药物领域的一种重要类别，多肽药物已经在肿瘤、糖尿病、心血管疾病等疾病领域展现出显著的治疗效果。
国内各领域多肽药物主要品种
多肽药物通过与体内的特定受体或靶点结合，调节细胞信号传导途径，从而对疾病进程产生影响。
在肿瘤治疗方面，多肽药物可以靶向肿瘤细胞上过表达的受体，抑制肿瘤细胞的增殖和促进其凋亡。
在糖尿病治疗中，多肽药物可以模拟胰岛素的作用，调节血糖水平，提高胰岛素的释放和胰岛素受体的敏感性。
在心血管疾病领域，多肽药物可以通过调节血管张力、抗血小板聚集和抗炎作用，改善心血管系统功能。
在免疫领域，多肽药物可以通过调节免疫系统的功能，增强机体的免疫应答，用于治疗自身免疫性疾病、免疫反应失调等疾病。
在骨科领域，多肽药物在骨密度增加、骨再生和骨折愈合方面展示出潜力，用于治疗骨质疏松症、骨折等骨骼相关疾病。
抗肿瘤是多肽药物的主要应用领域。已上市的多肽药物中，占比前三的领域依次是肿瘤（30%）、消化道（14%）以及糖尿病（13%）。多肽药物在这些领域展示出显著的治疗效果。
多肽药物的优势在于其较高的靶向性和选择性，以及相对较低的毒副作用。由于多肽的天然来源和生物活性，这些药物通常具有较好的生物相容性和耐受性。此外，多肽药物也具有较短的半衰期，从而可以更快地调节药效和减少潜在的长期积累。
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