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1922年，人类首次将从动物胰腺中提取的胰岛素用于1型糖尿病的治疗，这也是人类首次使用多肽类药物治疗疾病。而到目前为止，已经有80多种多肽类药物获批上市，用于治疗多种疾病，包括糖尿病、癌症、骨质疏松、多发性硬化、HIV感染和慢性疼痛等。近日，Nature Reviews Drug Discovery期刊发布了文章Trends in peptide drug discovery，总结了多年来多肽类药物发现和开发的关键趋势并讨论了多肽类药物所面临的机遇与挑战。

人类的第一种多肽类药物是从牛和猪胰腺中提取的胰岛素。1954年，美国生物化学家Vincent du Vigneaud博士第一次实现多肽类药物的化学合成，成功人工合成了催产素，并因此获得了1955年诺贝尔化学奖。1963年，美国生物化学家Robert Bruce Merrifield博士发明了固相多肽合成法，为多肽人工合成翻开了崭新的一页，也因此获得了1984年诺贝尔化学奖。20世纪80年代重组技术的出现使更大分子的多肽类药物生产成为可能。随后，通过与脂质、大分子蛋白和聚乙二醇结合来增加多肽分子量的策略，对克服肾脏清除和增加血浆循环时间等问题起到了帮助作用。展示技术（如噬菌体展示技术）使得从大量文库中靶向筛选具有特定特性的多肽类药物成为可能。天然多肽的发现，特别是来自毒液中的多肽，以及新的化学方法都在推进新型多肽类药物的发现。

▲多肽类药物关键里程碑、开发和药物批准时间线（图片来源：参考资料[1]）

多肽类药物分子量上介于小分子药物和生物制品之间，有着独特的特性。2019年，多肽类药物，占全球医药市场的5%，全球销售额超过500亿美元。在过去的六十年里，获批的多肽类药物稳步增加。胰岛素和类似药物约占多肽类药物销售收入的50%，其次是Trulicity公司用于治疗糖尿病的胰高血糖素样肽1（GLP1）受体激动剂dulaglutide。目前获批的多肽类药物中，大多数是激动剂，最常见的靶向适应症与内分泌学、代谢和肿瘤学有关。

▲多肽类药物市场（图片来源：参考资料[1]）

在许多肿瘤中，至少过表达五种生长抑素受体亚型中一种，这个观察结果不仅推动了亚型选择性类似物的发展，例如lanreotide、vapreotide和pasireotide，而且还引入了肽闪烁显像技术和肽受体放射性核素治疗技术。重组技术的出现使得使用细胞培养选择性表达内源性人肽和蛋白成为可能，不再依赖合成技术，同时加速了多肽类药物的研究进程。近年来，人们越来越关注扩大遗传密码以生产含有非经典氨基酸的多肽和蛋白质的技术。近年来，越来越多来自细菌、真菌、植物和动物的多肽类分子被证明比人体内的同类分子具有更好的治疗特性，包括更好的选择性、效力和体内稳定性。这其中来自一些动物的毒液对于多肽类药物发现尤其有吸引力，因为它们提供了数百万种独特且高效的生物活性毒液肽，可以靶向多种蛋白质，包括离子通道，G蛋白偶联受体（GPCR）和转运蛋白等。目前有两种毒液衍生的多肽类分子获批。

▲免疫抑制剂环孢素的化学结构，最初从真菌中分离（图片来源：参考资料[1]）

毒液组学和显示技术是发现治疗性先导物的两项关键技术。毒液组学可以利用生物信息学分析毒液动物的基因组和转录组数据，从而从毒液样本中获得相关蛋白质组学数据。这种方法可以鉴定出大量的毒液肽序列，可以针对特定治疗靶点进行筛选。显示技术可以产生样本含量丰富的肽库，针对治疗靶点进行筛选。大多数多肽类药物都是通过注射给药的，这种方式的缺点包括患者依从性差、可能造成意外伤害、感染等风险。一些在研的替代方法包括植入式泵、液体喷射注射器、可吸入式药品、口服类多肽类药品等。图片来源：123RF合成方法和重组技术的改进，以及自动化程度的进步都将继续降低多肽类药品的生产成本。多肽类药品递送技术和多肽受体放射性核素治疗技术的进步也将受到进一步的关注。尽管未满足的收入预期是多肽类药品开发没有被优先考虑的一个重要原因，文章认为多肽类药品市场还有巨大未被满足的治疗需求。作者认为未来，多肽类药品开发应该着重于提升多肽类药物的特性以及找到它们最有可能成功的靶点类型和适应症。参考资料：[1] Muttenthaler, M., King, G.F., Adams, D.J. et al. Trends in peptide drug discovery. Nat Rev Drug Discov (2021). https://doi.org/10.1038/s41573-020-00135-8版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「创鉴汇」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。欢迎扫码关注“医药观澜”微信公众号，了解更多中国医药创新动态。

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