1922年，人类首次将从动物胰腺中提取的胰岛素用于1型糖尿病的治疗，这也是人类首次使用多肽类药物治疗疾病。而到目前为止，已经有80多种多肽类药物获批上市，用于治疗多种疾病，包括糖尿病、癌症、骨质疏松、多发性硬化、HIV感染和慢性疼痛等。近日，昆士兰大学的Markus Muttenthaler在《Nature》子刊Nature Reviews Drug Discovery期刊发布了文章Trends in peptide drug discovery，总结了多年来多肽类药物发现和开发的关键趋势并讨论了多肽类药物所面临的机遇与挑战。
多肽类药物发展史
1922年，第一个肽类药物是从牛和猪的胰腺中提取的胰岛素，用于1型糖尿病的治疗。1954年，美国生物化学家Vincent du Vigneaud博士第一次实现多肽类药物的化学合成，成功人工合成了催产素，并因此获得了1955年诺贝尔化学奖。另一个飞跃是Bruce Merrifield通过在固相上组装氨基酸来自动合成肽，这导致了1963年固相肽合成(SPPS)的发明(1984年获得诺贝尔化学奖)。20世纪80年代重组技术的出现使生产更大的多肽成为可能。随后，通过与脂质、大分子蛋白和聚乙二醇结合来增加多肽分子量的策略，对克服肾脏清除和增加血浆循环时间等问题起到了帮助作用。像噬菌体展示这样的展示技术使得从大量文库中靶向筛选具有特定特性的药物性质的多肽成为可能。Flexizyme技术允许将非蛋白原性氨基酸纳入展示库。天然肽的发现，特别是蛇毒肽的发现，以及新的化学方法也在推动这一领域的发展。
图1.多肽类药物关键里程碑，发展和药物批准的历史时间表
多肽类药物市场
多肽类药物分子量上介于小分子药物和生物制品之间，有着独特的特性。2019年其全球销售额超过500亿美元，占全球医药市场的5%。在过去的60年里，多肽类药物批准的数量稳步增长，全球多肽类药物治疗市场的平均增长率为7.7%。胰岛素和类似药物约占多肽类药物销售收入的50%(250亿美元),其次是Trulicity公司的胰高血糖素样肽1（GLP1）受体激动剂dulaglutide。目前获批的多肽类药物中，大多数是激动剂，最常见的靶向适应症与内分泌学、代谢和肿瘤学有关。
图2. 多肽药物市场
多肽类药物发现策略
毒液组学和显示技术是发现治疗性先导物的两项关键技术。毒液组学可以利用生物信息学分析毒液动物的基因组和转录组数据，从而从毒液样本中获得相关蛋白质组学数据。该方法可以识别大量的毒液肽序列，然后合成或重组生成，并可用于治疗靶标的筛选。显示技术可以产生大量针对治疗靶点的肽库。这一过程通常经过几轮筛选后产生高亲和力的靶结合物。然后使用药物化学策略来改善这些先导物的药物性质。
图3.肽药物发现策略
多肽类药物研发的化学策略
在多肽类药物开发中用于提高代谢稳定性和生物利用度的化学修饰。这些方法包括用D-氨基酸、β-氨基酸、硫酰胺或侧链模拟物取代选定的氨基酸、N-甲基化和N-末端乙酰化、肽设计、二硫键模拟物、聚乙二醇化、脂化和吻合器来稳定α-螺旋。
在许多肿瘤中，至少过表达五种生长抑素受体亚型中一种，这个观察结果不仅推动了亚型选择性类似物的发展，例如lanreotide、vapreotide和pasireotide，而且还引入了肽闪烁显像技术和肽受体放射性核素治疗技术。重组技术的出现使得使用细胞培养选择性表达内源性人肽和蛋白成为可能，不再依赖合成技术，同时加速了多肽类药物的研究进程。近年来，人们越来越关注扩大遗传密码以生产含有非经典氨基酸的多肽和蛋白质的技术。
图4.肽药物的药物化学策略
多肽类药物开发展望
在过去的60年里，多肽疗法得到了稳步的认可，我们预计这一趋势将会加速，因为生物制剂已经消除了药物需要口服才能成功的传统假设。合成方法和重组技术的改进，以及自动化程度的进步都将继续降低多肽类药品的生产成本。多肽领域在许多方面已经成熟，包括能够大规模、可靠、快速地生产结构复杂的多达100个氨基酸的多肽的平台，使高效、低成本的SAR和先导物优化研究成为可能。多肽类药品递送技术和多肽受体放射性核素治疗技术的进步也将受到进一步的关注。新兴的肽类药物发现技术为在短时间内开发有效和有选择性的先导化合物提供了合理和有力的方法，新的和优化的给药技术与创新的化学策略的结合将继续促进肽类领域的未来发展。作者认为未来，多肽类药品开发应该着重于提升多肽类药物的特性以及找到它们最有可能成功的靶点类型和适应症。
参考资料
Muttenthaler, M., King, G.F., Adams, D.J. et al. Trends in peptide drug discovery. Nat Rev Drug Discov (2021).
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41573-020-00135-8
看这里！获取文献原文
扫二维码加好友，我们会邀请您加入群聊，群内分享文献原文，不要错过~
邀请函
中生药协正在筹备成立重组药物分会，已于2020年10月14日在南京召开了重组药物分会筹备会。经过筹备会初步商定于2021年中召开中国生化制药工业协会重组药物分成立大会及第一届重组药物产业发展论坛，具体时间、地点待定。现诚邀重组药物及上下游企业成为重组药物分会发起单位，现诚邀各位专家加入重组药物分会专家委员会，一起参与重组药物分会的筹备与建设！
长按识别二维码，下载发起单位邀请函+发起单位意向表、专家邀请函+专家登记表。
重组药物分会主要人员介绍
候选理事长：夏宁邵 教授
候选秘书长：陶磊 博士
候选副秘书长：李少伟 博士、惠琦 博士
专家委员会主任委员：李校堃 院士
副主任委员：严景华 教授、厉保秋 教授、高凯 教授
*中生药协重组药物分会的成立不仅得到我国抗体药物院士沈倍奋等几位院士的幕后相助，也得到了国家药典委生物制品处、中检院重组药物室、单克隆抗体产品室、激素室等主要负责人的大力支持。
合肥科生景肽生物科技有限公司成立于2018年，目前已经打造了全球领先的以肽为核心的生命分子发现、合成生产、结构优化、递送平台，主要瞄准肽发现及靶向递送，专注于为各大制药企业、生物技术公司、科研单位提供一站式的定制化研发服务。 公司独有的KPDS™平台(KS-V Peptide Discovery Services Platform)是国际领先的的多肽药物发现平台，我们致力于创新药物的高效和精准开发，以科生景肽专有KPDS技术为核心，提供一站式，定制化的多肽发现服务，以灵活的产品形式和服务模式助力广大客户各类药物发现项目的快速推进和应用探究，包括但并不限于疾病诊断及保健功能产品、多肽药物、核素偶联药物(RDC)、基于小分子的肽药物偶联物（PDC)和多功能肽偶联物等。 中文官网地址：https://www.ks-vpeptide.com.cn/ 英文官网地址：https://www.ks-vpeptide.com
