技术驱动|博腾与勃林格殷格翰联合发表OPRD论文，合成工艺设计与开发能力再获突破-Hypeptide

近期，勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim) 与博腾股份在美国化学会（ACS）权威刊物Organic Process Research & Development（OPRD）发表了论文《含有全碳季碳手性中心的KRAS G12C抑制剂砌块的放大合成工艺开发，部分2：史氏环氧化不对称合成》（Development of a Scalable Synthesis toward a KRAS G12C Inhibitor Building Block Bearing an All-Carbon Quaternary Stereocenter, Part 2: Asymmetric Synthesis via Shi Epoxidation）。OPRD（有机工艺研发）是工艺化学行业的权威刊物，这是博腾与勃林格殷格翰在该期刊合作发表的第一篇学术论文。

本文记述了KRAS G12C抑制剂的一个具有全碳季手性中心的关键砌块1的不对称合成工艺的设计和开发。最初的合成工艺是基于药化路线，以2-环己酮甲酸乙酯为起始原料，通过酶发拆分或化学拆分的方法得到手性季碳中心，并通过后续一系列的转化得到砌块1。虽然改进的工艺用化学拆分的方法可以放大生产到40公斤规模，但是由于步骤长以及化学拆分的应用极大的限制了此工艺的总收率（只有7%）及效率。为解决这些“痛点”，研究团队设计并开发了一条全新的合成工艺。在所有设计的方案之中研究团队发现基于不对称史氏环氧化的工艺极具吸引力。以TMS保护的烯炔14为起始物料，通过史氏环氧化合成手性环氧化合物15，并通过甲基金属试剂对环氧化合物选择性开环构建含有全季碳手性中心的化合物16，再通过后续氧化和脱硅保护基。仅仅通过四步反应便可成功构建原来需要八步才能实现的关键化合物12。这一全新的工艺将反应步骤数从10步缩短到了5步，总收率从7%提高到了21%，并且不需要柱层析纯化和低温反应。极大地降低了反应成本和生产时间，已成功实现大于100公斤的生产。

图1：以TMS保护的烯炔14为起始物料制备化合物1的路线研究团队进一步发现，以TES保护的烯炔24为起始物料，可以更有效提高甲基金属试剂对环氧化合物21开环的选择性，不仅提升了反应的收率，而且由于粗品22纯度提高，其可以直接用于下一步氧化反应，从而避免了蒸馏纯化的操作。通过一系列的优化，最终开发了一条以TES保护的烯炔为起始物料的工艺，总收率提升到了42%。应用这一工艺已成功实现大于300公斤的生产。创造了极大的经济和环保效益。

图2：以TES保护的烯炔24为起始物料制备化合物1的路线

长期以来，博腾肩负让好药更早惠及大众的使命，持续深耕合成工艺的设计与开发领域，一次又一次在提高收率、放大生产等行业难点、痛点上得到突破。通过此次与来自勃林格殷格翰的化学专家们合作，博腾工艺开发团队的能力得到了持续提升，对于早期合成路线探索和工艺开发有了更深入的认识。未来，博腾将继续发挥技术领先优势，与全球新药企业并肩前行，在小分子及各类新型药物领域不断探索，提供从研发到生产，从临床前到商业化的优质服务，携手让好药更早惠及大众。

参考资料：

[Development of a Scalable Synthesis toward a KRAS G12C Inhibitor Building Block Bearing an All-Carbon Quaternary Stereocenter, Part 2: Asymmetric Synthesis via Shi Epoxidation. Zhulin Tan,* Xuan Ju, Hao Wu, Weitong Dong, Joyce C. Leung, Xiaowen Hou, Heewon Lee, Alice Granger, Joshua M. Paolillo, Susan V. DiMeo, Chengsheng Chen, Linglin Wu, Jon C. Lorenz, Max Sarvestani, Frederic Buono, Rogelio Frutos, Thomas G. Tampone, Xiaojun Huang, Gulin Zhang, Yuwen Wang, Earl Spinelli, Zhen Lei, and Jinhua J. Song* Org. Process Res. Dev. 2024, 28, 78-91.]

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