多重药理学：药物发现的机遇与挑战-Hypeptide

多重药理学，“polyphamacology”，最早在1971年被Domino用作多重用药的同义词，也就是在同一处方中使用多种药物。顾名思义，多重药理学就是一种化合物对多种靶蛋白具有活化或者抑制作用，从而产生多种药理作用。如果一个分子能够对多个生物通路产生效果，就有可能创造出高效、低毒，并且不容易产生耐药性的新药物。现代药物发现中的多重药理学主要包括：药物发现中单一药物作用于某一疾病途径的多个靶点或者单一药物作用于与多种疾病途径有关的多个靶点。

在本文中，简要概述多重药理学的起源及其对多疗法的影响。再介绍获取多靶点定向配体(multi–target-directedligands,MTDLs)的主要概念。最后分析一些基于多靶点相互作用成功上市的药物。为了了解MTDLs在当代药理学中是否确实重要，还仔细分析了2022年德国批准的药物：其中10种是多靶点的，包括7种抗肿瘤药物，1种抗抑郁药，1种催眠药物和1种用于眼科疾病的药物。

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01从单靶点配体到MTDL

许多药物具有多种靶向作用。典型的例子就是蛋白激酶抑制剂，它们是多重药理学研究的主要对象，通过协调几个不同的靶点来介导抗肿瘤作用。目前市场上有将近40种种用于癌症治疗的蛋白激酶抑制剂，还有一些处于临床开发阶段，这些用于癌症治疗药物大多不止抑制一种激酶。例如，舒尼替尼(sunitinib)是一种新型多靶向性治疗肿瘤的口服药物，它能选择性地靶向某些蛋白受体。又如，具有双重抗肿瘤作用的激酶抑制剂——索拉菲尼既可以阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路，达到直接抑制肿瘤细胞增殖的目的，又可以作用于血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)，切断肿瘤细胞的营养供应，抑制新生血管的形成。除了蛋白激酶抑制剂，抗精神病药物如氯氮平，也有多靶向作用，其可通过结合血清素和多巴胺受体的整个家族来介导发挥作用。传统多药治疗与现代多重药理学概念如图1所示。

图1 传统多药治疗与现代多重药理学概念比较。单个的几何性状（a、b、c）阐述了传统上用作治疗特殊疾病（如高血压）的综合疗法。每一种在体内都只有一种活性。将所有成分（a、b、c）的活性结合在多靶点定向配体（MTDL）中，构成多重药理学概念

02经典的多种药物治疗与现代多重药理学治疗

前文对多重药理学概念进行简要概述，多重药理学与经典多药物治疗之间的具体差异见表1。

表1 多药物治疗和多重药理学之间的差异

03多重药理学-是进化还是对既定实践的革命？

回到21世纪初，寻找新的先导结构是基于一种药物→一种靶点→一种疾病。然而，事实证明它不能完全解决临床上面临的一些挑战。首先，由于近几十年来医学进展，出现了新的可能的疾病靶标或其他靶点突变。第二，是由于药物耐药的出现。因此，有必要为多因素疾病创造有效的治疗方法，并找到药物治疗过程中，解决耐药性的方法(特别是在传染病、神经退行性疾病和精神疾病、代谢/心血管疾病和癌症方面)。临床观察和上市后药物安全监测常常是新药候选药物设计和合成新方法开发背后的驱动力。例如，在服用抗精神病药的患者中，氯丙嗪(图 2a)等吩噻嗪类药物和氟哌啶醇(多巴胺-D)等药物有明显的副作用。这有助于新药物的开发。

图2 a氯丙嗪b氯氮平c奥氮平d喹硫平e氟哌啶醇f氨磺必利g阿立哌唑h齐拉西酮i利培酮j特非那定k西沙必利到目前为止，并非所有药物的不良反应在其设计和合成阶段都是可预测的。直到20世纪90年代，由于缺乏准确和有效的测试方法，这是不可能实现的。尽管在基因组学和蛋白质组学的领域不断进步，以及计算方法的发展，如今，确定一个分子可能结合的所有潜在靶点仍然具有挑战性。在大多数情况下，具有确定疗效药物的不良反应是由于分子结构决定的。例如，近年来已有研究证明，具有碱性氮中心的分子被芳香或疏水基团包围，如特非那定（图2j）或西沙必利（图2k），对钾离子通道具有拮抗作用，该通道由KCNH2基因编码，也称为hERG。阻断这一通道会导致危及生命的室性心动过速。在使用抗偏头痛药物佐米曲坦治疗后发生的感觉过敏，即对触摸、疼痛、压力和热感觉的敏感性增加，可以通过其对5-HT的激活来解释。5-HT的氨基酸序列与该药物的主要靶点5-HT1B和5-HT1D受体的序列相似。

MTDL的概念相对较新。然而，这并不意味着具有这种特性的物质没有更早地应用于临床。然而，这更多的要看研究人员的“运气”，而不是仔细规划和优化分子结构的结果。近年来的回顾性分析显示，用于治疗高胆固醇血症的他汀类药物和用于治疗 2型糖尿病的一线药物二甲双胍依赖于同时调节多个靶点，存在有益的多效效应。

04多靶点定向配体的从头合成

多靶点定向配体在其结构中结合两个或多个药效团，即具有特定空间排列的分子片段，具有与一个受体（或另一个靶点）结合的能力，并表现出生物活性的能力。图3显示了设计新的MTDL的三种不同的方法。

获得这类物质最简单的方法是使用一个连接子将两个或多个药效团连接在一起（图3a）。根据需要，所使用的连接剂可能是亲水的。它在体内是稳定的，也可以通过水解降解（自发的，由环境pH变化引起，或由特殊酶催化水解）。因此，连接子的选择，很大程度影响了偶联物的药代动力学特性，并决定了MTDL如何与其分子靶点相互作用。连接药效团的优点无疑是它们可以相对容易地获得，而且不需要对分子几何结构进行过度的优化。然而，高分子量可能会降低生物利用度或限制穿透细胞膜的能力。多靶点定向配体从头合成的设计理念如图3。

图3 多靶点定向配体从头合成的三个基本概念示意图：一个连接的药效团；b融合的药效团；c合并的药效团连接药效团的例子包括抗体-药物偶联物（ADC）。曲妥珠单抗是一种用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的药物（图4）。它由曲妥珠单抗、一种人源化的抗HER2/NEU免疫球蛋白和细胞毒性药物恩坦辛组成。HER2在~20%的乳腺癌患者中过表达。这种亚型与不良预后相关，但另一方面，曲妥珠单抗可靶向HER2。曲妥珠单抗结构域与靶点结合后，HER2受体的二聚化将被抑制，这一过程最终导致肿瘤生长的抑制。同时，恩坦辛能穿透肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞凋亡。该抗体还决定了细胞抑制剂的选择性，它只到达其表面过表达HER2/NEU受体的乳腺癌细胞。尽可能限制细胞毒性物质的全身作用。曲妥珠单抗-恩坦辛ADC结构如图4。

图4 曲妥珠单抗恩坦辛ADC示意图。上图，曲妥珠单抗（一种人源化的IgG1单克隆抗HER2/NEU抗体）通过稳定的硫醚连接剂MCC，蓝色矩形与微管抑制剂DM1（恩坦辛，美坦辛的衍生物；红色矩形）共价结合）；平均3.5个DM1分子偶联到每个曲妥珠单抗分子（基于：Kadcyla®产品特性总结[42]）。下图，曲妥珠单抗通过一个可裂解的四肽基连接体（蓝框，折线）与拓扑异构酶抑制剂德鲁替康（DXd，红框，折线）共价结合；平均8个DXd分子偶联到每个曲妥珠单抗分子上。最复杂是合并药效团，即，在MTDL中，药效团共享一个共同的分子结构片段。原理如图 3c 所示。图 5以齐拉西酮为例。合并的MTDL看似是一种“混合物”，其中每个域负责单个药效，第一眼很难辨别出来。合并的药效团达到预期的低分子量。

图5 齐拉西酮-一种具有合并药效团的多靶点定向配体（MTDL）。齐拉西酮与合并的多巴胺（蓝色矩形）和5-HT2（红色圆圈）药效团的化学结构。

2022年之前引入MTDL的例子

在表2中列出了美国FDA或欧洲药品管理局（EMA）批准的针对传染病和癌症的MTDL的例子。

表2 2022年之前引入的MTDL的例子

奥泽沙星（图6a）是一种新的喹诺酮类抗生素，于2017年获得FDA批准。它的特点是分子中没有一个原子。奥泽沙星同时抑制拓扑异构酶IV和DNA旋转酶，从而破坏细菌DNA的复制和转录。

062022年推出新的多靶点药物

为了了解MTDL是否真的在现代药理学中发挥了重要作用，我们总结了2022年在德国上市的新药。在49种新药中，有10种可被归类为具有多靶点特性的药物（表3）。7种药物用于治疗癌症和其他恶性肿瘤（#1- #7），另外两种用于治疗中枢神经系统疾病（#8和#9），faricimab药物（# 10）用于治疗眼病。

表3 2022年，德国推出了10种新型多靶点药物

用于治疗恶性肿瘤的药物可分为三组。药物#1、#2和#3靶向原癌基因蛋白或激酶活性。在#3，两个原癌基因被一种双特异性抗体所抑制，而在#1和#2的情况下，激酶活性被低分子量的有机化合物（“小分子”）所抑制。在第二组和第三组中，药物分子的一部分识别恶性细胞，而另一部分分别通过细胞抑制机制（#4和#5）或免疫机制（#6和#7）严重破坏肿瘤细胞的功能/完整性。

慢性淋巴细胞白血病和非常罕见的滤泡性淋巴瘤是B细胞淋巴瘤，只有当它们出现症状时，才有必要进行治疗。细胞抑制药物和专门针对B细胞的药物都可被用于治疗。后一种药物的代表是idelalisib（图6g），它抑制磷脂酰肌醇-3-激酶的δ-亚型，该激酶在B细胞的发育和功能中发挥着重要作用。此外，duvelisib（#1；图6h）也抑制了该酶的γ亚型，该亚型参与了肿瘤微环境中关键肿瘤支持细胞的分化和迁移（表3）。一些研究表明，duvelisib比idelalisib具有更好的疗效。

图6 最近上市的多靶点定向配体（MTDLs）的化学结构

多重药理学的未来及挑战

人体内存在许多极其复杂的网络系统，如蛋白质相互作用网络、基因调控网络、代谢网等等，单一靶点功能的改变难影响到整个网络系统，对于某些复杂疾病，如恶性肿瘤、神经系统疾病、心脑血管疾病和糖尿病等，单靶点药物通常很难达到预期的治疗效果，有时其至会出现严重的不良反应，这主要是由于高选择性的单靶点药物与靶点之间具有高度的亲和力，导致细胞代谢系统的不稳定，使细胞的正常生理功能受到严重影响。而多靶点药物治疗可同时调节疾病网络系统中的多个环节，作用于疾质网络中的多个靶点，产生多种药理活性，不易产生耐药性，临床治疗效果优异，此外，多重药理学还具有药物动力学特征更明显，药物靶点耐药更低，患者依从性更高，简化治方案以及短治疗时间等优势，因此研制多重的理学药物已经成为当前药物研发领域的重要策略。

尽管近年来关于多重药理学的研究明显增加，但其仍然面临着巨大挑战。首先，当前对于许多疾病只在分子水平上部分地了解其机制，因而在数据不全面的情况下，很难导出完整的多重药理学网络，即使构建了复杂网络，理解药物与靶点之间错综复杂的相互关系也是一项难题。其次，在数据挖掘中，不间断地访问或更新数据库中所提供的大量信息依然很困难，因此，需要更多的预测算法以及增加可用数据的集成，不同学科间的协同作用将会有助于药物发现的多重药理学研究。此外，鉴于药物发现过程中，天然产物具有生物高活性、化学多样性和功效多重性，是药效团及先导化合物的良好来源，所以如何将多重药理学与天然产物有机结合，并从中开发出更有效的治疗复杂疾病的优势多靶点药物仍是我们需要努力的目标。尽管存在挑战，多重药理学方法正在显示出它的优势，其具有改变药物发现方法的潜力。

总结

多靶点药物可以作用于在疾病中具有内在联系的多个靶点，即使其针对单一部占的活性相比单靶点药物可能有所降低，但由于靶点调节所产生的协同作用，使总效应大十单个双应以点和，从而产生更好的疗效和更少的不良，抗精神病药物氧复平曾是世果量前 20 名的药物，至少对 10种连经递质受产生持抗作用，非体抗炎网司四林及抗白血病药物伊马替尼也是多点作用的药物，它们充分展现了多重药理学药物的优势，因此现代药物发现的策路已经由原来的“一个靶标，一种疾病，一个药物”转变为寻找同时作用于多靶点的药物研发思路，尤其对于恶性肿瘤、心脑血管疾病、中枢神经系统疾病、免疫性疾病等由复杂的网络和环节所调控的多病因疾病，多重药理学药物具有潜在应用价值。

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