【干货】一款药物从发现到问世需要经过哪几步

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【点这里，进入医药数据库，搜索下载原文】药物研发三步曲以传统的小分子化学药物为例，新药研发从无到有，要历经药物发现、临床前研究和临床试验“三部曲”。如图所示。

新药研发流程图（图片来源：作者提供）第一步：候选新药的发现药物作用的靶标确定之后，药物化学家们需要根据靶标的空间结构，设计或者合成有作用的先导化合物。这个过程很关键，也考验药物化学家的能力，这些化合物可以是全新结构的化合物，也可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物），甚至还可以是一些已经上市的药物。经活性筛选得到先导化合物后，还需要以先导化合物为模板合成大量的新化合物，以进行构效关系研究，进一步筛选优化得到活性更好的化合物，同时还得系统地研究化合物的理化性质，代谢性质以及毒理早期数据，才能筛选出来满足成药性的最优化合物，这时候可以作为候选药物，进入临床前开发。第二步：候选新药临床前研究确定候选药物是新药研发的基石，接下来新药就从研究进入了开发阶段，也就是系统的临床前和临床研究工作，这时候需要大量的资金投入这个“主角”身上。临床前研究需要进行包括原料药和制剂的药学研究，动物体内的药理药效，药代动力学，以及安全性评价在内的系统研究工作，这部分研究需要在动物身上进行。药学研究:分为原料药和制剂两部分工作。早期合成的原料药主要用于药效、药代、早期毒理等的研究。这期间需要对原料药的杂质（包括基因毒性杂质）进行系统的研究，从而充分地评价药物及其相关杂质的安全性。随着新药研发进入后面的临床阶段，药物化学家们还得不断地放大合成的规模，优化开发更加合理的生产工艺，并且符合GMP（Good Manufacturing Practice）生产的要求，逐步满足将来商业化生产的需求。制剂部门需要进行系统的处方和工艺研究，质量标准和控制研究，稳定性研究等工作，从而开发出符合临床需求的新药制剂。药效学研究：这阶段主要是为了解答药物作用的机制，包括了解药物多大剂量起效，以及在什么时候有效，对什么人群有效等相关科学问题，从而确定药物的给药剂量和频率等关键信息。而解决这些问题的前提，是要找到合适的体内体外评价模型，也就是找到合适的分子、细胞进行体外药效评价。此后，需要构建对症的动物模型进行体内药效评价。而对症的动物模型往往很难构建，容易成为新药研发的瓶颈。对于这次的新型冠状病毒肺炎，加快新药研发的步伐离不开对症动物模型的尽早建立。药代动力学研究:研究药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的性质（ADME），从而指导临床研究以何种形式给药。一般优先选择口服，如果口服不吸收，则考虑注射或者吸入给药。另一方面，药代动力学也有助于确定新药的给药频率和剂量，例如一天需要给药几次。安全性评价:一般需要在至少两种动物种属（例如大鼠和犬）中进行评价，包括急毒，亚急毒，长期毒性，安全药理，遗传毒性，生殖毒性，致癌性，致敏性，依赖性等。从而获得毒性靶器官，最大耐受剂量，未见明显毒性反应剂量等关键结果。这些毒性评价的结果可为确定新药的首次人体试验的起始剂量提供依据，并为制定人体临床试验的风险防控措施提供依据。对于一些需要长期服用治疗慢性病的新药，则需要进行更长时间的毒理实验研究。第三步：临床研究在完成了系统的临床前研究后，接下来就是进入临床阶段了，临床阶段需要在人体上进行试验，因此药物进入临床研究前必须得到国家药品监督管理部门的审批。在中国，新药的研发机构需要向国家药品监督管理局（NMPA)提交新药临床申请，获得许可后才能进行人体临床试验。临床研究还需要分为四个阶段：Ⅰ期临床试验，Ⅱ期临床试验，Ⅲ期临床试验和IV期临床研究（药物上市后监测）。

Ⅰ期临床试验

在健康志愿者（对于肿瘤药物而言通常为肿瘤患者）身上研究新药在人体内的安全耐受性和药物代谢性质的试验，为制定给药方案和推荐安全剂量提供依据。

Ⅱ期临床试验

在真正的患者身上进行临床试验，主要目的是获得药物治疗的有效性数据，以及进一步的安全性数据，一般这个时候可以明确具体的适应症。

Ⅲ期临床试验

在更大范围的病人志愿者身上进行扩大的多中心临床试验，是治疗作用的确证阶段，也是决定药物研发是否能够成功的关键阶段。

提交新药上市申请

在完成了上面三个阶段的临床试验后，对临床数据进行统计学分析，证明药物安全有效的同时，确保新药质量可控，也就是安全，有效，可控这三点都符合要求后，药品上市许可持有人（也就是药企或者研发机构），向药监部门提交新药上市申请。获得药监部门批准后，新药才可上市销售，供医生和病人选择。

Ⅳ期临床试验（药物上市后监测）

监测药物的长期副作用等情况。如果新药上市后发现了新的严重不良反应，比如心脏毒性等等，该药有可能会被药监部门撤市。特殊时刻，仍要遵循新药研发规律看到这里，很多人可能会有疑惑，紧急关头，我们能否缩短药物研发的时间、降低标准？答案是，可以加快研发速度，但仍要遵循新药研发规律。药物的研发是一项周期长，投资高，风险大的系统工程，每一个环节都来不得半点错误，否则人命关天。周期长：一个创新药物从实验室研究到最终上市可能需要10年；投资高：据不完全统计，全球的各大制药公司对于一个创新药物的资金投入，从最初到研发上市花费金额平均高达20多亿美金；风险大：导致药物研发失败的原因有很多，如在人体内的有效性不够、人体无法耐受或有严重毒副作用、药物在人体内的吸收/分布/代谢/排泄的不良性质等。从实验室研发出潜在有效的化合物到最终在临床确定有效，并能够应用到市场的药物，可能1万个活性化合物苗子中才能有一个化合物最终能成功上市。那么，有些已经上市的药物，或者已经在国外做临床试验的新药，是不是可以弯道超车，加快研发进程呢？对于已经上市或者国内外正处于临床试验阶段的药物，如果需要增加新的适应症，例如将最初为抗埃博拉病毒设计的药物（瑞德西韦）用于治疗新冠肺炎，这种情况也是需要经过系统的临床试验研究才能确定能否用于该新适应症的，而且都需要与国家药品监督管理局药品审评中心进行沟通交流，并且得到药监局的许可才能进行相关的临床试验。

(中国范围内新型冠状病毒肺炎确诊病例分布图) 

此外，若药物已经上市，还可以经过仿制药进行生产。

而仿制药的研发流程如下:

　　根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。　　如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：　　1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。　　2、增加批准前生产现场的检查。　　3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。　　4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。　　5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。　　6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。　　分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论:

仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。1、安全性“同”对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。2、有效性“同”对于口服固体制剂，口服混悬剂(包括干混悬剂)，溶出曲线是主要的控制指标;对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象;对于局部用制剂(如鼻喷雾剂)，粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。研究的内容：分别进行溶出曲线对比;粒度分布对比;渗透压及黏度对比。3、晶型：晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少;制剂中原料的晶型测定有一定的难度;在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明;稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。仿制药研发项目汇总(从立项到申报，时间为10—12个月)

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地点时间会议主题（如需了解详情请点击文字链接查看）线上3月15-16日【线上】药品研发质量管理体系七大模块从建立到落地实施线上3月16-17日【线上】从IND、NDA到商品化生产生命全周期的质量标准与方法验证全解析线上3月20-22日【杭州】MAH委托生产合规管理及能力提升实操线上3月22-24日【杭州】质量负责人/质量受权人（QP）线上3月28-29日【线上】临床试验数据管理线上3月30-31日【线上】化药工艺开发CQA及CPP评估实操演练

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