在自然界中，存在由α、β、γ和δ等非典型氨基酸（ atypical amino acids）构成的大环化合物（macrocyclic compounds），以及各种类型的杂环化合物（heterocyclic compounds）。这些化合物具有广泛的生物活性，从抗真菌和抗生素到抗癌、细胞毒性和镇痛作用。虽然这些大环分子在自然界中表现出多样化的生物活性，但科学家在药物开发过程中对其结构空间的探索还远未完成，很大程度上局限于自然界中发现的已知结构变异。大多数被批准用于临床治疗的合成大环药物的基本结构和设计概念往往源于天然核心结构。这意味着有大量未开发的化学空间等待通过创新的方法和技术来发现，以设计更多具有新活性的大环化合物来对抗各种疾病。

近年来，随着AlphaFold等人工智能（AI）工具的出现，蛋白质的结构预测和设计成为最先受益的领域之一，该领域的重大突破正以“日新月异”的速度不断涌现。其中，华盛顿大学蛋白设计先驱David Baker教授的团队一次又一次地颠覆蛋白设计的规则，从开发出一秒设计全新蛋白的工具，到设计可靶向任意蛋白的抗体。本周，基于Baker教授团队研究的新锐公司Xaira Therapeutics惊艳亮相，旨在通过AI彻底改变新药发现和开发的模式。这家公司已经完成超过10亿美元的融资。

日前，Baker教授的团队在顶尖学术杂志《科学》上发表最新研究，这一次研究人员开发的人工智能平台能够系统性地生成近1500万个全新环肽，而且它们具有吸引人的药学特征。Baker教授指出，这项研究揭示了发现具有更强疗效和选择性的大环分子药物的新方向。

拥有小分子药物和抗体特征的大环分子

由几个氨基酸连接构成的大环分子（macrocycles）是生物活性最强的天然化合物之一。与抗体等生物制品相比，它们的分子量更小，可以口服使用，并且穿过细胞膜靶向细胞内的蛋白。而与传统小分子相比，它们的环状结构让大环分子更容易影响蛋白质之间的相互作用，从而靶向传统小分子药物和线性多肽难于靶向的靶点。

不过，将几种氨基酸连接起来并成功闭环形成大环分子并不是一件容易的事，此前的很多大环药物的开发方式基于对大自然中发现的天然大环分子的改造。而在《科学》发表的这项研究中，Baker教授团队在系统性地生成大环分子方面做出了突破，研究人员基于大约130种单体骨架分子，利用人工智能平台，系统性地设计出1490万个大自然中从未发现的全新大环分子。其中大约一半能够穿越细胞膜，并且在血液中保持稳定性。

为了验证这一设计策略的可靠性，研究团队化学合成了其中18种大环分子并通过X光晶体学和核磁共振解析了它们的分子结构。研究发现其中15个分子的结构与AI设计的结构非常相像。

▲AI设计的大环分子结构与X光晶体学和核磁共振解析的结构非常类似（图片来源：参考资料[1]）

从头设计大环分子具有广泛治疗潜力

为了进一步确认这种设计方法作为新药开发引擎的潜力，科学家们针对不同的靶点类型设计了大环分子。其中，蛋白酶HDAC6是癌症治疗中的重要靶点，而Mpro是治疗COVID-19的重要病毒蛋白酶靶点。BAK和MCL1蛋白之间的相互作用在多种血液癌症中起到重要作用。研究结果显示，这一设计平台可以设计出多种多样的大环分子，它们不但能够抑制HDAC6和Mpro的酶活性，也能够阻碍BAK和MCL1蛋白之间的相互作用，展现了这一技术生成的大环分子解决广泛未满足需求的潜力。

▲利用人工智能设计的HDAC6和Mpro抑制剂，以及阻碍BAK/MCL1相互作用的抑制剂（图片来源：参考资料[1]）

基于这篇论文中的核心技术，Baker教授已经联合创建了名为Vilya的初创公司，它已经完成由著名风投机构ARCH Venture Partners领投的5000万美元A轮融资。Vilya公司的名字源于《指环王》（The Lord of the Rings）中精灵族的一枚魔戒，传说它具有治愈的神奇力量。Baker教授在新闻稿中表示：“过去几十年里，药物开发商在发现靶向药物靶点的天然分子方面面对严峻的挑战。Vilya精准设计可穿过细胞膜的分子的能力打开了开发新药物类型的大门，它们能够结合传统小分子药物和基于蛋白的疗法的优势。”

人工智能赋能新药开发迎来转折点

近几年，基于新一代AI技术进行新药开发的新锐公司不断涌现并受到广泛关注。除了本周亮相的Xaira Therapeutics，利用生成式AI从头设计蛋白疗法的Generate:Biomedicines自成立以来也已经募集到近7亿美元资金。Alphabet旗下专注于利用AI进行药物发现的Isomorphic Labs在今年初宣布与礼来和诺华达成研发合作，合作总额高达约30亿美元。日前在行业媒体Endpoints News发表的文章中，Khosla Ventures公司合伙人Nessan Bermingham先生表示，AI和机器学习正迎来重要的转折点，有望对药物发现和开发产生深远影响。

不过，业界专家也同时指出，目前的AI制药技术仍然未能推动任何创新药冲过上市这一最终终点线，对AI设计的药物进行实验和临床验证仍然必不可少。AI平台的算法也仍然需要不断的迭代和更新，接受更广泛，更准确的数据集的训练。在今年的药明康德全球论坛上，Isomorphic Labs首席科学官Miles Congreve博士表示，过去产业常常会说，如果我们有很多数据，就可以建立模型，解决问题。但事实往往没有那么简单。为了能更好地协助新药研发人员，我们可能需要更少，但是更正确的数据集。哈佛大学Wyss研究所创始主任兼讲席教授Donald Ingber博士指出AI算法需要经历不断迭代，学会如何从化学结构等数据中学习，才能发挥出最大的潜力。他同时指出对于AI等先进的技术，产业与监管机构之间需要更多的沟通。

期待在各方的协同努力之下，AI在赋能药物发现和开发方面的潜力早日实现，为患者更快速地带来更多新药好药。

参考资料：

[1] Salveson et al., (2024). Expansive discovery of chemically diverse structured macrocyclic oligoamides. Science, DOI: 10.1126/science.adk1687.

[2] Expansive discovery of diverse macrocycles. Retrieved April 26, 2024, from https://www.bakerlab.org/2024/04/25/expansive-discovery-of-diverse-macrocycles/

[3] Vilya. Retrieved April 26, 2024, from https://vilyatx.com/team/

[4] The UW’s Institute for Protein Design keeps boosting startups, fueling AI-powered science. Retrieved April 26, 2024, from https://www.geekwire.com/2024/the-uws-institute-for-protein-design-keeps-boosting-startups-fueling-ai-powered-science/

[5] The next generation of AI biotechs is here. Can they deliver on the hype? Retrieved April 26, 2024, from https://endpts.com/the-next-generation-of-ai-biotechs-is-here-can-they-deliver-on-the-hype/

[6] After AI protein folding, David Baker’s lab identifies millions of smaller drug candidates. Retrieved April 26, 2024, from https://www.statnews.com/2024/04/25/after-ai-protein-folding-david-bakers-lab-identifies-millions-of-smaller-drug-candidates/

[7] Vilya Announces New Publication in Science Validating Foundational Approach to Design of Novel Chemically Diverse Macrocycles. Retrieved April 26, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/04/25/2869973/0/en/Vilya-Announces-New-Publication-in-Science-Validating-Foundational-Approach-to-Design-of-Novel-Chemically-Diverse-Macrocycles.html

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