共价药物包含反应性官能团，能与蛋白质靶点形成共价键，从而在药物结合过程中赋予除非共价相互作用外的额外亲和力，其用于治疗疾病已有一个多世纪，但促进共价药物合理设计的工具才出现不久。2022年8月25日，UC Berkeley的Lydia Boike等人在Nature Reviews Drug Discovery 上发表了题为“Advances in covalent drug discovery”的综述文章，总结了共价药物发现过程中的里程碑，并着重讨论了从中吸取的经验教训，以及不断发展的共价药物发现工具如何促进该领域的成功。
——共价药物的历史——
历史上许多共价药物都是在其广泛使用后才被发现是通过共价机制发挥作用的，其中最著名的是非甾体抗炎药（NSAID）阿司匹林（Aspirin）。阿司匹林自1899年开始上市，其作用机制直到1971年才被发现，当时人们发现它通过乙酰化环氧合酶1的底物结合通道中的Ser529来发挥抗炎作用，阻止底物花生四烯转化为前列腺素。
早期的共价药物往往来源于天然产物或其衍生物。由青霉属真菌产生的β-内酰胺类抗生素如青霉素（Penicillin）可与参与细菌细胞壁合成的青霉素结合蛋白（PBP）结合。所有PBP都含有活性位点丝氨酸残基，可被青霉素酰化，抑制PBP活性并导致细胞膜破裂。另外一些共价药物是含硫醇代谢物的前药，可形成二硫键以使其靶标失活，1988年获得FDA批准用于治疗胃食管反流病的质子泵抑制剂奥美拉唑（Omeprazole）就是一个例子。
共价药物在癌症治疗中也具有历史意义，如硼替佐米（Bortezomib）可共价结合并抑制26S蛋白酶体的催化苏氨酸残基，于2003年被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤患者。过去发现的共价药物已被用于治疗多种疾病，但研究者们更应该从开发初始阶段就关注药物的共价性，而不是事后发现共价作用机制，从而为改进药物设计提供更多机会。
图1. 主要共价药物的开发时间表。每种共价药物根据其治疗的药物类型或疾病类型进行分类。除非另有说明，日期指的是FDA首次批准的时间。
——共价药物发现方法及案例——
一、配体优先（Ligand-first）方法
靶向共价抑制剂通常是通过结构引导设计发现的，即通过将亲电官能团掺入已知的可逆配体中以增强对蛋白质功能的抑制，这类方法的一个典型例子是受体酪氨酸激酶EGFR的共价抑制剂。
第一代可逆的EGFR抑制剂Erlotinib和Gefitinib（图2a）对发生EGFR 19号外显子缺失或L858R点突变的肿瘤有效，但患者不久就会出现耐药。其中超过一半的耐药是由于EGFR的ATP结合位点发生了T790M突变，该突变不仅降低了可逆抑制剂对EGFR的结合亲和力，而且增加了EGFR对ATP的结合亲和力。
为了克服这个问题，研究者策略性地设计了带有丙烯酰胺Michael受体的第二代共价抑制剂（图2b），以与EGFR的半胱氨酸残基（Cys797）反应。Cys797位于ATP结合位点附近，抑制剂与EGFR的不可逆结合部分恢复了针对T790M突变体的活性，并提供了对EGFR信号传导的长期抑制。Afatinib于2013被FDA批准用于EGFR激活突变的转移性NSCLC患者的一线治疗。尽管共价结合使得Afatinib对EGFR T7
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