CAR-T细胞快速生产平台何以获跨国药企青睐？

2023年12月26日，阿斯利康宣布拟以总价12亿美元收购CAR-T企业亘喜生物，使得亘喜成为首家被跨国药企收购的中国创新药企。此次拟议收购一方面将进一步扩充阿斯利康公司的细胞疗法管线，同时涵盖针对多种恶性血液肿瘤及自身免疫性疾病自体CAR-T细胞疗法；另一方面，亘喜专有的FasTCAR次日生产技术平台将大幅缩短患者等待时间，降低整体生产成本，对自体CAR-T的未来发展大有加成[1]。

健新原力细胞治疗平台目前也已成功开发基于病毒载体递送的T细胞快速短工艺平台InnoFasT™，可缩短生产周期至4天左右，快速收获需求量细胞。

那么为何要开发T细胞快速生产技术平台？它是通过什么样的路径实现的？快速生产工艺是否会对细胞的产品质量产生影响？在此，我们也收集了最常被问及的几个问题，并整理了相关回复，为大家答疑解惑。

Q：为什么要开发T细胞快速生产技术平台？

A：传统自体细胞治疗产品的生产时间一般在10-14天左右，从单采血采集至最终制剂回输（Vein to Vein）时间通常超过20天，制备周期长。而漫长的制备周期使患者需要更长的等待周期，且产品的综合成本随之提升，同时还降低了厂房和设备的利用率。

快速生产平台可以助力CAR-T细胞产品高效制备，同时缩短患者等待周期，还可在一定程度上释放产能，降低成本。国内已有多家企业开发了快速生产平台，大幅降低了CAR-T产品的制备时间，且已进入临床试验阶段，效果积极。比如亘喜生物的FasTCAR、诺华集团的T-Charge[2]、恒润达生的DASH CAR-T、邦耀生物的Quikin CAR-T以及艺妙神州的Instan CAR-T等。

健新原力作为赋能先进疗法药物创新的一站式CDMO企业，也已开发了CAR-T快速短工艺生产平台——InnoFasT™。

Q：InnoFasT™如何实现最早Day
4收获需求量细胞？

A：与传统的多个静态培养瓶或几个静态培养袋联用的培养模式不同，InnoFasT™平台采用了培养袋与生物反应器Xuri W25细胞扩增系统相结合的培养模式，并且经过前期对工艺参数的不断优化，可实现24小时内在静态培养袋中完成细胞激活和病毒转导过程，待细胞状态恢复后转移至Xuri W25上进行快速动态扩增，大大提高了细胞的生长速率和扩增倍数。

利用传统的细胞培养袋培养，至Day12细胞总共可扩增约17倍；而利用InnoFasT™平台，细胞培养至Day5即可达到相同的扩增水平，继续培养至Day7扩增倍数可达33倍。在该平台上培养的细胞最早可于Day4进行收获，以更快的速度惠及患者（图1）。

图1  InnoFasT™工艺平台T细胞扩增曲线比

Q：利用InnoFasT™快速短工艺收获的CAR-T细胞质量可否保证？

A：利用InnoFasT™快速短工艺技术可以缩短细胞的培养周期，实现最快12天Vein to Vein（相比目前成熟的商业化生产工艺缩短一倍）。同时，工艺的把控和CAR-T细胞产品的质量也有优异的表现：

1. 更高比例的初始T细胞和中央记忆T细胞

按照线性分化理论，在受抗原刺激后，初始T细胞增殖并分化成记忆T细胞。但这个分化过程实际上是连续的：初始T(Tn)－T记忆干细胞(Tscm)－中央记忆T(或称中枢记忆T，Tcm)－效应记忆T(Tem)－效应T(Te)。在分化过程中，T细胞逐渐获得对细胞因子、组织归巢受体、抗凋亡分子的响应能力，逐渐获得效应功能，同时也逐渐丢失了淋巴结归巢受体、增殖能力、IL-2产生、自我更新和存活的能力。正是因为这种变化，才使得T细胞能够在抵抗感染、癌症中发挥着重要作用。

我们根据细胞在培养过程中的分化规律，选择最早在Day4左右进行收获，既保存了年轻细胞的干细胞特性，也可保证其在进入体内后能快速发挥效应功能（图2）。

图2 InnoFasT™工艺平台T细胞亚群占比

2. 稳定、高效的病毒递送工艺

健新原力自身搭建的慢病毒载体贴壁工艺平台加成了InnoFasT™平台的优势。使用健新原力自主开发的骨架 ，已实现了4E7 TU/mL的收获滴度，不仅提高了感染效率，更降低了病毒载体的成本。InnoFasT™工艺采用慢病毒载体递送，CAR阳性表达率在病毒转导后24h即可保持在稳定水平（图3）。

图3 InnoFasT™工艺平台慢病毒转导后阳性表达率

3. 优异的靶向杀伤能力

效应细胞和靶细胞以1:1的比例共孵育24h后，IFN-γ释放水平可达12,583pg/ml（图4）。

图4 InnoFasT™工艺平台细胞Potency

健新原力细胞治疗平台

健新原力细胞治疗平台为细胞治疗管线提供端到端的解决方案，覆盖工艺开发、GMP生产、分析检测及无菌灌装，可支持项目从R&D至商业化阶段需求。

病毒载体递送及非病毒载体细胞生产平台InnoEPore™，支持不同技术路线和细胞类型；

T细胞快速生产工艺InnoFasT™，大幅缩短生产周期，提高厂房和设备的利用流转效率，提升产能；

丰富经验及合规硬件设施，可支持商业化生产需求；

拥有多条独立的GMP细胞生产线，可同时满足多个细胞生产批次进行。

2024年1月16日-1月19日，健新原力将参加在美国迈阿密举办的Advanced Therapies Week，届时将进行题为“InnoFasT™ Platform Process to Reduce Cost and Increase Efficiency
for CAR-T Production”的海报展示，也欢迎各位新老朋友莅临交流探讨。

参考文献：

1、Updated results
of a multicenter first-in-human study of BCMA/CD19 dual-targeting FasTCAR-T
GC012F for patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM).

2、Phase I Study of PHE885, a Fully Human BCMA-Directed CAR-T Cell
Therapy for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Manufactured in <2 Days
Using the T-Charge TM Platform.

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