多肽在药物研发领域占有独特的地位，自 1922 年治疗性胰岛素问世以来，多肽在医疗实践中发挥了重要作用。迄今为止，全球已有过百种多肽类药物被批准上市，被广泛应用于糖尿病、肿瘤、慢性疼痛、多发性硬化症等多种疾病的治疗。 往期已为大家介绍过多肽及多肽药物的起源和发展，并讲解了多肽药物的分类和筛选（详见往期推文：多肽——独特的药物）。
今天咱们就来一期多肽药物的硬核科普！
1. 多肽，优势何在？
多肽是以氨基酸为基本单位组成的分子，分子量一般在 10 KDa 以下，介于化学小分子与生物制品之间，其主要特点是选择性高、作用浓度低。 经典的治疗性多肽如激素、生长因子、离子通道配体等，它们通过与受体结合触发细胞内效应。
与生物制剂 (如抗体与治疗性蛋白) 相比，有相似的作用模式，但多肽的免疫原性更低，同时由于可以化学合成，其生产成本也较低。
与小分子药物相比，多肽的分子量较大，可以更有效地抑制蛋白与蛋白相互作用 (PPI)，选择性和特异性更高，作用浓度及副作用更低 (图 1)[1][2]。
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2. 多肽药物有哪些？
2.1 激素类多肽及其衍生药物
通常来讲，临床上有四种主要的药用多肽，其一便是激素类多肽及其衍生药物。由于多肽半衰期短且合成成本较高，早期的多肽药物研发主要关注于作用浓度低的人源激素肽领域。多肽药物的研究由胰岛素拉开序幕，随后催产素、抗利尿激素、生长抑素、促性腺激素释放激素等短肽药物的出现开创和丰富了这个领域 (表 1)，许多激素类药物仍沿用至今。
随着不断的科学研究，人们在此基础上，通过 C 端酰胺化、D 型氨基酸，环化、缀合长链脂肪烃等方法进行化学修饰，改善了多肽激素的特性。
例如 Octreotide 和 Pasireotide ，其基于生长抑素 β 转向药效团进行修饰，成功延长了其半衰期。此外，还可以基于肽类激素开发相关的激动剂或拮抗剂进行药物研发，如 Goserelin 和 Cetrorelix[3]。
表 1. 部分激素类多肽及其衍生药物[3]
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2.2 天然多肽产物
除人源的多肽，还有源自动植物、微生物等的天然多肽产物。典型的天然活性肽主要包含微生物的次级代谢产物，及分离自两栖动物、昆虫毒液的活性多肽。如 ICK 肽，是一类经典的毒液肽，其二硫键结构为它们提供了非凡的稳定性和对蛋白酶的抵抗力，使其可作为药物先导物[3]。Ziconotide 就是一种源自于有毒锥形蜗牛的 ICK 肽，其具有良好的镇痛作用 (图 2)[4]。
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2.3 多肽疫苗
当然还有不得不提的多肽疫苗，是由多肽制成的一种亚单位疫苗，通过模拟抗原的表位序列，可作为免疫原刺激机体产生免疫应答。如 Multimeric001，一类代表型的抗感染多肽疫苗，包含流感病毒 B、T 辅助细胞及细胞毒性 T 细胞的表位，可预防多种 A 型及 B 型流感病毒，目前已进入临床 III 期[5]。
相较于传统的灭活及减毒疫苗，多肽疫苗不仅可以作为感染或非感染性疾病的预防疫苗，还可以用于治疗阿尔兹海默症、恶性肿瘤等疾病[6]。如 Disomotide (G209-2M, IMDQVPFSV) 是一种基于 Gp100:209-217 (ITDQVPFSV) 开发的黑色素瘤抗原，可促进细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 的产生，识别天然 G209 和黑色素瘤细胞，目前正处于临床III 期实验 (图 3)[7][8]。
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与 MHC-1 结合的天然表位 ITDQVPFSV 点突变后的抗原肽 IMDQVPFSV (Disomotide) 表现出更强的免疫原性。
2.4 PDC 多肽药物
此外，以 PDC 为主的多肽药物递送系统也是临床研究的方向之一。由于多肽具有良好的生物活性、无毒以及较好的相容性，可作为药物载体，用于多肽药物偶联 (peptide-drug conjugates, PDC)。目前 177Lu-dotatate (lutathera®) 已被 FDA 批准上市，用于神经内分泌肿瘤的治疗，同时仍有很多 PDC 目前处于临床或临床前阶段。 PDC 由多肽与药物通过接头共价结合而成，保留了肽的功能和生物活性，同时还利用接头的可裂解特性响应性地释放药物，从而提高药物在体内的循环稳定性和靶向性，降低药物的毒副作用 (图 4)[9]。
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3. 总结
本期为大家介绍了多肽药物的特点及 4 类主要的药用多肽，并结合具体案例希望进一步加深小伙伴对多肽药物的认识。目前多肽药物进入临床已有一个世纪的历史，经典的激素类药物仍占据主要市场，给药方式不便及给药周期频繁两大瓶颈仍亟解决，而不断涌现的新技术如 PDC、多功能肽等也有待小伙伴们去开拓和丰富~
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