Cell:空间组学揭示卵巢癌产生的IL-4促进免疫治疗耐药,并发现潜在治疗药物

  来源:生物世界

撰文丨王聪

  编辑丨王多鱼

  排版丨水成文

  卵巢癌(Ovarian cancer)是最致命的癌症之一,50%的乳腺癌患者在确诊后5年内死亡。虽然靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断(ICB)疗法在包括黑色素瘤、肺癌在内的中显示出良好的效果,但对于卵巢癌,ICB疗法临床获益有限,客观缓解率不足10%。部分原因是卵巢肿瘤的基因突变较少,使得免疫系统更难识别它们。此外,研究显示,卵巢肿瘤可能通过制造屏障阻止免疫细胞浸润来抵抗免疫治疗。

  这也带来了一个关键问题——卵巢肿瘤是如何建立起这些自我保护性的环境的?

  近日,西奈山伊坎医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为:Ovarian cancer-derived IL-4 promotes immunotherapy resistance 的研究论文【1】。

  该研究利用空间功能基因组学筛选技术Perturb-map,发现卵巢癌细胞通过产生白细胞介素-4(IL-4)来创造一个保护性微环境,阻止免疫细胞的杀伤,使卵巢癌细胞对免疫治疗产生抵抗。

  该研究进一步证实,已获得FDA批准的IL-4阻断药物dupilumab(用于治疗哮喘和特应性皮炎)与抗PD-1单抗联用,可增强卵巢癌免疫治疗效果。

  早在2022年3月,该团队在 Cell 期刊发表论文【2】,开发了一种新型空间功能基因组学筛选技术——Perturb-map,Perturb-map通过结合最先进的空间成像技术,增强了传统的CRISPR基因筛选,同时“扰动”数百个基因,使得每个基因在控制肿瘤环境中的作用得以阐明。

  卵巢癌对免疫治疗产生抵抗,这受巨噬细胞主导的免疫抑制性的肿瘤微环境(TME)的影响,还受到肿瘤内异质性的影响,而肿瘤内异质性的发生机制尚不清楚。

  为了确定卵巢癌免疫调控因子,研究团队使用了Perturb-map技术,重点关注了可能参与肿瘤-巨噬细胞通讯的受体/配体。Perturb-map再现了卵巢肿瘤的异质性,并揭示了白细胞介素-4 (IL-4)促进了卵巢肿瘤对于抗PD-1的耐药性,从卵巢癌细胞中敲除IL-4可使肿瘤对于抗PD-1治疗敏感。

  该研究发现,卵巢癌细胞是IL-4的主要来源,IL-4通过巨噬细胞控制来指导免疫抑制性的肿瘤微环境(TME)的形成。该研究还发现,IL-4的缺失不能由附近的IL-4表达克隆来补偿,也就是说,缺乏IL-4的肿瘤细胞即使与表达IL-4的肿瘤细胞混合在一起,缺乏IL-4的肿瘤细胞仍会被免疫系统清除。

  进一步的临床前研究表明,卵巢癌使用IL-4将巨噬细胞编程为癌细胞的保护细胞。IL-4编程的巨噬细胞阻止了T细胞对癌细胞的杀伤。而当IL-4被阻断时,癌细胞周围的局部环境发生变化,这使得癌细胞变得容易被免疫系统清除。

  研究团队在侵袭性转移性卵巢癌小鼠模型中测试了抗PD-1单抗和IL-4受体阻断药物(dupilumab,一种IL-4Rα拮抗剂)的联合治疗,结果显示,这种联合治疗显著延长了小鼠的生存期。

  为了进一步验证这些发现,研究团队检查了人类卵巢肿瘤切除标本,发现人类卵巢癌患者的癌细胞同样产生了IL-4。此外,对来自卵巢癌患者肿瘤的单细胞RNA测序数据显示,巨噬细胞显示出强烈的IL-4特征,这表明了IL-4在人类卵巢癌中发挥着类似的作用,这可能是卵巢癌患者未能从免疫治疗中获益的原因之一。

  这些发现表明,肿瘤来源的细胞因子/趋化因子的局部表达改变可产生异质性的肿瘤微环境(TME),这些细胞因子/趋化因子建立了免疫富集和免疫排斥的区域,从而驱动克隆选择和免疫治疗耐药。同时,这些发现也证明了靶向IL-4信号通路增强卵巢癌对免疫治疗反应的潜力。

  卵巢癌是一种很难早期发现的癌症,一旦诊断出来,往往为时已晚。考虑到卵巢癌几乎对现有的所有免疫疗法都没有反应,而该研究发现,阻断IL-4能够改变卵巢肿瘤微环境,使这种难治性肿瘤变得更容易治疗,这对卵巢癌研究来说是一个重大突破。

  度普利尤单抗(dupilumab)已被美国FDA批准用于治疗哮喘和特应性皮炎,因此其可能与免疫疗法联合使用以提高卵巢癌患者的生存率。目前,研究团队已经在进行一项临床研究,以测试dupilumab是否可以改善肺癌患者的抗PD-1免疫治疗效果,其中一些患者已经显示出有益的反应。

  论文链接:

  1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01154-1

  2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00195-7

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