来源：奇点网
新药来了！心力衰竭的治疗方式变革在即。
美国学者Michael E. Dunn等人[1]开发出一种靶向利钠肽受体（NPR1）的新型激动剂单克隆抗体REGN5381，能够有效降低静脉压力，并持久改善心力衰竭患者和动物模型的血液动力学状态。首次临床试验显示，单次注射100mg剂量的REGN5381可使健康成年人的收缩压降低6-9 mmHg，效果持续3天，耐受性良好。
REGN5381能够避免现有的利钠肽类药物频繁输注的限制，并且未引发显著的利尿等副作用，或将成为心力衰竭长期管理的有效解决方案。
不只是心力衰竭。
妙佑医疗国际的John C. Burnett Jr研究员点评道[2]，虽然该研究的主要临床目标是心力衰竭，但由于NPR1信号通路具有广泛的生理效应，因此这种能够在NPR1上产生持续效应的抗体，未来还可能拓展用于治疗其他疾病，如高血压、肥胖症。
论文于近日发表在《自然》上。
论文首页截图心力衰竭是一种全球范围内严重的健康问题，主要表现为心脏无法有效泵血导致静脉充血，出现肺水肿、胸腔积液、腹水等症状。在心力衰竭的情况下，人体的心肌细胞受到牵拉，会释放心房利钠肽 (ANP)、脑利钠肽 (BNP) ，作用于利钠肽受体（NPR1）后触发血管舒张来进行自我保护。
增强ANP和BNP介导的信号通路已成为治疗心力衰竭的潜在有效方法。目前主要有两种药物策略：
一种是静脉输注给药人重组利钠肽，比如人重组ANP药物卡培立肽，能够短暂缓解静脉压力，但因ANP和BNP的半衰期较短，患者必须住院完成持续输注治疗；
另一种方法是想方设法减少内源性ANP和BNP在体内的降解，抑制相应降解酶的活性，再与阻断血管收缩的药物联合使用，比如沙库巴曲缬沙坦钠，可以通过口服给药方式治疗慢性心力衰竭，但这种疗法可能受限于患者自身的ANP、BNP表达情况。
此次，围绕ANP和BNP，研究者们为心力衰竭的长效药物治疗给出了新的解法。
尽管通过抗体激活受体的疗法在癌症等疾病的治疗中已被广泛应用，但这类药物在心血管疾病中的使用仍处于早期阶段。
在这项研究中，为确认NPR1作为心力衰竭治疗靶点的合理性，研究者们对6个队列和5个不同种族群体的718386人进行了遗传学分析。结果显示，NPR1功能丧失变异（LOF）与血压升高、心力衰竭生物标志物（NT-proBNP）水平增加和心力衰竭风险增高，而功能增强变异（GOF）反之。
NPR1基因变异与血压、心力衰竭的关联
这些结果确立了NPR1作为治疗靶点的可行性，说明长期激活NPR1对心力衰竭患者有益。
接下来，研究者们使用高通量筛选技术，找到了能够有效激活NPR1的最佳单克隆抗体——REGN5381。
与刚才提到的两种治疗策略相比，REGN5381的独特之处在于，它能够在没有ANP或BNP这些天然配体的情况下，自身直接结合并激活NPR1，使NPR1处于类活性状态，进而激活下游的鸟苷酸环化酶（cGMP）信号通路，经过级联反应诱导血管舒张等缓解心力衰竭；当有ANP或BNP存在时，效果增强。
REGN5381在ANP存在下增强NPR1二聚体的激活；即使没有ANP，REGN5381也能诱导NPR1二聚体构象改变[2]
体外实验和小鼠、比格犬、食蟹猴实验结果显示，皮下注射REGN5381能够对血管产生扩张作用，且这种作用在静脉中比在动脉中更为显著。REGN5381治疗显著增加了cGMP的产生，并且在最高剂量下对小鼠的降压效果可持续28天。当REGN5381与血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂联合使用时，显示出协同作用。
虽然ANP和BNP的典型作用包括利尿和排纳，但动物实验结果指出，REGN5381不会有利尿这种副作用。
于是，研究者们展开了REGN5381的首次临床试验。
他们招募了48名健康成年人，随机分为不同剂量组，接受单次静脉注射REGN5381或安慰剂。在最高剂量（100mg）下，REGN5381治疗组的收缩压下降了6-9mmHg，且这一效果持续72小时。此外，试验结果还表明，REGN5381与心率适度增加、脉压缩小和每搏输出量减少相关，同时伴有尿液中cGMP水平的升高，但不会增加参与者的排尿量。
试验中未发现严重的不良反应，REGN5381总体耐受性良好，常见的不良反应为体位性眩晕、直立性低血压等，但这些反应与剂量无关。
REGN5381可降低健康成年人的收缩压和每搏输出量，并增加脉搏频率REGN5381作为一种长效NPR1激动剂，在动物和首次临床试验中均展示了其强大的治疗潜力。REGN5381能够持久降低静脉压力，可以避免频繁输注的困扰，并且不产生显著的副作用。
对此，John C. Burnett Jr提出[2]，未来的关键研究方向应该是评估REGN5381在不同ANP和BNP水平的心力衰竭患者中的疗效，从而确定最适合该疗法的患者群体。此外，REGN5381对动脉、静脉的扩张效果还需要在人类临床试验中更多验证。
让我们拭目以待，REGN5381在心力衰竭临床试验中的进一步成果。
参考文献：
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07903-1
[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-02660-7
本文作者丨张艾迪
合肥科生景肽生物科技有限公司成立于2018年，目前已经打造了全球领先的以肽为核心的生命分子发现、合成生产、结构优化、递送平台，主要瞄准肽发现及靶向递送，专注于为各大制药企业、生物技术公司、科研单位提供一站式的定制化研发服务。 公司独有的KPDS™平台(KS-V Peptide Discovery Services Platform)是国际领先的的多肽药物发现平台，我们致力于创新药物的高效和精准开发，以科生景肽专有KPDS技术为核心，提供一站式，定制化的多肽发现服务，以灵活的产品形式和服务模式助力广大客户各类药物发现项目的快速推进和应用探究，包括但并不限于疾病诊断及保健功能产品、多肽药物、核素偶联药物(RDC)、基于小分子的肽药物偶联物（PDC)和多功能肽偶联物等。 中文官网地址：https://www.ks-vpeptide.com.cn/ 英文官网地址：https://www.ks-vpeptide.com
