现代医学的核心是化学家研制出来的各种救命药。
近日，美国化学会期刊《化学与工程新闻》在纪念学会成立100周年的特辑中，列出了过去百年间出现的5款里程碑式的药物，这些药物改变了医学实践、药物发现科学和社会面貌。
通过这些药物的研发历史，可以深刻体会到，药物不仅仅是治疗工具，它们在不同文化中、不同的历史阶段中，扮演着重要的角色、具有丰富的象征意义，同时表现出超凡的人文价值。有些药物，其重要价值不仅体现在救了多少患病的人，也体现在救了多少“健康的人”。
青霉素：挽救了数百万人的生命
青霉素（Penicillin，盘尼西林）由青霉菌中提炼而出，是指分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是世界上最早被发现抗生素，自其面世以来，挽救了数百万人的生命。
1928年，英国细菌学家、生物化学家和微生物学家亚历山大·弗莱明在发霉的培养皿中发现了这种药物。11年后，牛津大学的霍华德·沃尔特·弗洛里和恩斯特·钱恩在小鼠身上证实了青霉素的杀菌特性，并在人体上开展试验。1941年，英国牛津市的一名警察成为第一个接受青霉素治疗的人，不过他最终死于抗生素供应不足。
1945年，弗莱明、钱恩、弗洛里3人因青霉素的发现、研究与改进并成功用于医治病人，共同获得了诺贝尔生理或医学奖。
早期青霉素无法大量生产，弗莱明实验室一个月所生产的青霉素，仅能供一个病人治疗用，因此如何大量生产青霉素便成为重要关键，许多研究团队纷纷加入菌种改良的计划。
在我国，真正开始探索工业生产青霉素是在抗战胜利之后。为了尽快将青霉素的研制成果推广到规模化大生产，1950年3月上海青霉素实验所建立，由医学家、微生物学家童村主持领导青霉素研究工作。
通过对发酵过程、原料、碳源以及青霉素的分离、提纯、结晶等一系列难题的攻克，在1951年，结晶青霉素钾盐试制成功，成为国内抗生素工业的发端；1953年5月，上海第三制药厂正式投产，标志着我国抗生素工业已初步建立，也结束了我国长期不能生产青霉素的局面和全部依赖进口的历史。
以青霉素为代表的抗生素在传染病的治疗中发挥着重要作用，从癌症化疗到器官移植，再到复杂的外科手术，抗生素对感染的控制是现代医学取得许多显著进步的基础。
近年来，抗生素总体市场规模逐渐扩大，但是市场在向仿制药转移，品牌（专利）抗生素市场正逐渐萎缩。2001年品牌抗生素市场增至峰值201亿美元后，开始稳步下降，2021年已降至80亿美元，而仿制药在20年间从50亿美元增长至260亿美元。同时，品牌抗生素和仿制药的标准单位成本价越来越接近。
低购买成本对于患者来说是一件好事，但是滥用和供应短缺问题也引起了人们的关注。研究表明，抗生素有效时间在逐渐缩短，1930-1950年间抗生素产生耐药性的平均时间为11年，1970-2000年抗生物耐药性产生的平均时间已降至2-3年。
据BCG发布的报告表明，十年内至少需要15种新抗生素，其中四种是针对主要菌种的新型突破性产品。但目前获批的新型抗菌药物和临床开发药物均在减少，临床开发的新型抗生素仅占16%，且临床成功率仅为12%。
整体来看，全球抗生素使用量是有所增长的，但是抗生素购买成本却越来越低。低价格可能会导致使用量进一步增长，且由于部分国家、地区监管不力，很容易引发滥用问题，从而使得耐药性问题更加严重。
在全球病菌对抗生素耐药性不断增强的情况下，亟需持续研发新的抗生素药物。但近二十年来，品牌抗生素市场的萎缩及高研发成本让一众药企退出，很难激励药企投入下一代抗生素的研发之中，新型抗生素的研发数量和速度已无法满足人们的需求。2016-2019年间，赛诺菲、诺华和阿斯利康等多家大型药企均宣布退出抗生素研发行业。
但是制药是为了人而不是为了利润，利润是随之而来的，制药行业还是要平衡眼前利润、企业长远发展和人类健康之间的关系，以积极应对“后抗生素灾难”。
好消息是，科技的进步，为解决抗微生物药物耐药性危机提供了一系列新方法：诊断工具的不断进步，使得针对特定病原体得窄谱抗生素越来越可行；噬菌体疗法、单克隆抗体和疫苗等也可以扩大抗感染治疗的领域。
氯丙嗪：直接治疗精神疾病
氯丙嗪是首批直接治疗精神疾病的药物之一，有人把氯丙嗪称为精神科的“青霉素”。
在现代医学以前，对于精神疾病充满了无知，人们认为精神病是魔鬼进入了人体；20世纪30年代，有的医生给精神病人注射胰岛素，让他们低血糖、昏迷，用这样的办法来治疗病人的躁狂、幻想；再后来手术切除病人的前脑叶来治疗精神病。这就是当时精神病病人真实的生存状况。
直到氯丙嗪出现。
氯丙嗪的研制初衷并非是为了治疗精神疾病。1950年罗纳·普朗克公司在研究抗组胺类药物时合成了氯丙嗪，原本是希望从中找出抗疟疾药物。因这些产品中有一些具有抗组胺作用，公司将其中一种以“异丙嗪”的药名出售。同年，巴黎的外科医生亨利·拉博里得到了异丙嗪，当时他正在探索抗组胺药物能否减轻休克，结果发现，病人应用异丙嗪之后情绪发生了很大变化，显得平静，放松。
1952年，法国医生亨利·拉博里建议氯丙嗪可以用于精神病的治疗，并说服同事给一名24岁的精神病患者服用氯丙嗪和其他几种药物。经过3周治疗，该患者成功恢复到可以出院的程度。此后，世界各地很多精神病患者开始使用氯丙嗪进行治疗。
史密斯·克莱恩和法兰苏公司（葛兰素史克公司前身）购买了在北美销售这种药物的权利。氯丙嗪于1954年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为最成功的新药之一，在一年内为该公司赚得1000万美元。
1964年全世界约5000万人使用了氯丙嗪。
1972年氯丙嗪被发现其作用与多巴胺受体有关，由此掀起了多巴胺研究的热潮。
尽管后来出现了一些新的抗精神病药物，但氯丙嗪至今仍在使用。作为治疗精神疾病的第一种药物，它的成功打破了对于精神疾病所有不科学的解释，证明了精神病可以用化学方法治疗，开创了精神药理学的新时代，并永远改变了精神病学的实践。
另外，在整个生物医药领域，氯丙嗪也起到了扩展研发思路的重要作用。对于治病，找到病因以及发病的机制一直被认为是治病的基础。但氯丙嗪是通过阻断多巴胺受体，对大脑内的神经递质进行干预，从而减轻精神错乱的。也就是说，有些疾病可能短期内没办法找到病因，但只要能找到发病的某个因果链条，阻断链条，同样可以治病。
口服避孕药：赋予妇女计划生育的权力
口服避孕药被誉为影响人类进程的重要发现。波伏娃在《第二性》说，“女性除非获得自由选择生育的权力，否则就不可能真正解放。”口服避孕药无疑是赋予了妇女计划生育的权力。
口服避孕药的思想起源与实践尝试最早可以追溯到古埃及。有记录显示，古埃及人借吞服鳄鱼粪、象牙、蓖麻油等物质，以试图达到避孕的目的。
在中国，早在《黄帝内经》中，就有关于口服部分中草药用以避孕的记载，如川芎、当归等。中国妇女也曾使用汞、砒霜、或马钱子碱等来避孕。
尽管不知道上述草药或动物部件避孕的实际效果，但至少这些记载表明了人类对于避孕和生育控制的长久关注与渴望。
在上世纪20年代，科学家就已经知道给动物注射黄体酮等生殖激素可以防止其怀孕，但直接使用黄体酮作为药物却面临多重挑战，因为黄体酮必须大量注射或口服才能在人体内产生效果。
1951年，化学家卡尔·杰拉西、路易斯·米拉蒙特斯和乔治·罗森克兰兹合成出首个黄体酮类似物炔诺酮，它在低剂量下口服也有效，为开发口服避孕药打开了大门。一年后，化学家弗朗克·科尔顿合成出了一种类似的化合物异炔诺酮。
1957年，美国FDA批准了首款由炔诺酮和美雌醇组合而成的Enovid治疗月经失常，并于1960年首次批准它成为口服避孕药。
1970年代，口服避孕药的配方开始改进，主要是减少了激素的剂量，以降低副作用的发生；1980年代，第二代口服避孕药开始问世，采用了新的孕激素配方，如炔雌醇和炔诺酮等。
此后，口服避孕药的配方继续不断改进，不仅成功研发了更低剂量的短效复方口服避孕药和长效复方口服避孕药，而且，市场上还出现了口腔贴片、注射剂等多种新的避孕选项，并逐步淘汰了副反应较多的第一代及第二代口服避孕药。
口服避孕药通过调节激素水平，抑制卵巢排卵，从而避免受精卵的形成，起到避孕的作用。除了用于避孕之外，由于口服避孕药可以调节激素水平，在治疗月经不调、痛经、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、痤疮等问题中也发挥着重要作用，因此成为妇产科医生最常用的处方药之一。
未来避孕药具主要向三个重点领域发展：更多的男性避孕方法；不良反应较少的非激素类的女性避孕药；避孕同时可以防止性传播感染的避孕方法，即多用途预防技术（MPT）。
2023年2月，来自美国威尔康奈尔医学院的科学家发现了一款有前景的药物。在小鼠试验中，它使精子暂时“麻痹”了两个小时，并在24小时后逆转，重新恢复生育功能。
在我国，男性避孕药最大的研究突破，来自于广东省计划生育科学技术研究所等联合团队的“雷公藤内酯酮”研究。2021年，团队发现从中草药雷公藤中纯化、提取天然化合物雷公藤内酯酮，在雄鼠、雄性食蟹猴体内展现出可逆的避孕效果，相关成果当年3月发表于《自然·通讯》。
时至今日，仍然很多人在“默认”女性是避孕的主要责任人，不过随着男性避孕药的研发成果不断突破，相信这种“默认”会慢慢改变。
抗逆转录病毒药物：将致命疾病变为可控慢性病
替诺福韦阿拉芬酰胺、恩曲替滨和多卢替格拉韦是30多种治疗艾滋病的抗逆转录病毒疗法（ART）药物中的3种。ART已将艾滋病从可怕的致命疾病变成了可控的慢性病。
ART的成功要归功于学术界、政府和工业界无数研究人员的努力。上世纪80年代，艾滋病被发现，让人“闻之色变”。1987年，美国FDA批准了首款抗病毒药物齐多夫定，为人类抗击艾滋病病毒提供了第一个武器。它通过抑制病毒的逆转录酶来阻止病毒复制。
科学家意识到，为控制艾滋病病毒，需要靶向病毒复制周期的多个阶段。1995年，FDA批准了第一种治疗艾滋病病毒的蛋白酶抑制剂沙奎那韦。第二年，医生报告称，接受鸡尾酒疗法的患者体内的艾滋病病毒水平迅速降低到无法检测到的水平。1996—1999年间，美国和欧洲的艾滋病死亡率下降了50%以上。自那以后，更多抗逆转录病毒药物接踵而至，且副作用越来越小。
目前，鸡尾酒疗法被认为是应对艾滋病的最有效治疗方法。鸡尾酒疗法指“高效抗逆转录病毒治疗（HAART）”，是通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。该疗法把蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的药物混合使用，从而使艾滋病得到有效的控制。
注：鸡尾酒疗法也不仅用于艾滋病治疗，新冠疫情暴发之后，首款新冠中和抗体联合疗法——安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法，也是一种鸡尾酒疗法。
如今，随着抗逆转录病毒药物的进一步发展，医生在确诊感染艾滋病病毒后立即开始抗逆转录病毒治疗，不仅可以降低发病率和死亡率，还可以减少病毒传播的机会。艾滋病已成为一种慢性、易处理的传染性疾病。
伊马替尼：打开癌症精准治疗的大门
伊马替尼（格列卫）因为电影《我不是药神》而被大众熟知，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），是一种靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过选择性地瞄准参与癌细胞生长的特定分子来抑制癌细胞的生长，是首批设计用于靶向导致癌症的特定基因突变的精准疗法之一。
在伊马替尼出现之前，CML的治疗方法主要是干扰素、羟基脲、阿糖胞苷，这些药物具有抗肿瘤细胞增殖作用、细胞毒作用，使用后可暂时控制白细胞升高、缩小脾脏，但不能延缓疾病的进展。患者往往很快就会进入加速期、急变期，失去了靶向药物应用的最佳时机。
2001年5月，FDA首次批准伊马替尼用于治疗CML，结果表明，这一药物展现出奇迹般的疗效，将CML患者的5年生存率从30%提高到约90%，让CML成为了和高血压、糖尿病一样的慢性病。
尽管TKI治疗CML的效果非常显著，但一旦患者进入了加速期或急变期，癌细胞的生物学特性会发生变化，可出现其它新的染色体异常，这也是强调慢粒要早期治疗的原因。最值得注意的是，TKI存在一定的副作用，例如血细胞减少、水肿、头痛、皮疹、胆红素升高等。
此外，获得性耐药一直是慢粒治疗的主要挑战。作为目前临床的一线治疗药物，多数患者接受TKI治疗可以获得理想的疗效，仍有部分患者会因激酶突变出现耐药情况，从而导致疾病进展快，预后差。BCR-ABL激酶区突变是获得性耐药的重要机制之一，其中T315I突变是常见的耐药突变类型之一，在耐药慢粒白血病中的发生率为25%左右。
2021年底，由中国企业亚盛医药自主研发的第三代Bcr-Abl抑制剂奥雷巴替尼片（耐立克）正式上市，可以用于治疗任何TKI耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者，填补了国内临床空白。
TKI的成功不仅仅只是CML患者的福音，也成功开启了癌症精准治疗的新时代，靶向疗法彻底改变了癌症的治疗，大大提高了癌症患者的生存率。
靶向药物针对的是癌细胞上特定的靶点，比如某个特有的基因突变，虽然和化疗的目的都是直接杀死尽可能多的癌细胞，但比起化疗，靶向药物选择性更强，能有效抑制癌细胞，但不会对正常细胞造成显著伤害。
在靶向治疗方面，癌症药物已经成功地开发了几类靶点。总的来说，在药物研发中，G蛋白偶联受体是最常用的靶点，其次是激酶；对于癌症，蛋白激酶是迄今为止小分子药物开发中最高产的靶点。未来激酶抑制剂开发的一个重点是，进一步探索潜在靶点，并继续开发针对多重靶点的抑制剂，即单个抑制剂可以针对一个优选的激酶集合。
同时，就像格列卫一样，由于靶向药物针对性强，所以通常几个星期就会起效，快的甚至几天内就会出现肿瘤缩小、肿瘤标志物降低等可喜进展。但是，肿瘤自身也在“进化”，一段时间后就不可避免地因为基因突变而出现耐药性。为了避免疾病进展和耐药复发现象，针对耐药研发二代靶向药物或三代靶向药物供患者使用，也就成了研发的重点。（李子吉 综合编辑）
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编辑：赵涵
审核：艾丽
政审：王军善
终审：朱永旗
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