我国益杰立科（Epigenic Therapeutics）研究人员在本届欧肝会上，介绍了乙肝创新药物临床前开发进展，即通过表观基因组编辑实现HBV病毒抗原在体内高效、可遗传地清除。
乙肝2024年欧肝会：药物发现EPI-003，应用表观遗传调控技术研发
作为全球一个主要健康问题，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染会导致显著的发病率和死亡率。然而，当前乙肝常规疗法并不能提供有效的功能性治愈。
研究人员开发了EPIREG，这是一种由CRISPR衍生的表观遗传调控技术，由灭活的Cas9（dCas9）与DNA甲基转移酶和组蛋白修饰效应器融合而成，可以实现对靶基因的高效、特异性和持久沉默。
研究评价了基于EPIREG技术发现的 EPI-003 通过抑制cccDNA和整合DNA的转录来清除HBV病毒抗原的抗HBV活性。
采用HBV感染的原代人肝细胞（PHHs）评价EPI-003的抗HBV疗效。在转基因（A基因型）和AAV-HBV（D基因型）小鼠模型中，通过给予包载EPIREG的脂质纳米粒( LNPs )和靶向HBV基因组启动子的单向导RNA (sgRNA)来评估EPI-003的体内疗效。经过设计并优化的sgRNA，可靶向A-H型中91%至100%的HBV基因型。每周监测一次HBVDNA和病毒抗原水平。
研究结果显示，在PHHs中，EPI-003在HBV感染后以 2.5 μg/ml 治疗一次，在治疗后14天可有效抑制超过90%的乙肝表面抗原（HBsAg）、HBeAg和HBVDNA水平。在HBV转基因小鼠模型中，EPI-003在单次给药2周后，可导致血清HBsAg水平剂量依赖性地降低高达 2.0 log；此后，这种调降幅度在所有动物中得到了很好的维持，一直保持到16周以上（研究仍在进行中）。
此外，在接受安全有效剂量治疗的动物中，10只中有5只动物的HBsAg从第8周起进一步降低了 1 ~ 2 log，甚至有3只动物在第16周时已接近或低于LLOQ（1.5 IU/ml）。更值得注意的是，在无需额外免疫刺激下，单次给药EPI-003后，可在这2只动物中诱导乙肝表面抗体（HBsAb）。
结合核酸酶失活CRISPR-Cas和表观修饰系统，精确编辑基因组任意位点表观修饰而不改变DNA序列
从机制上讲，HBV cccDNA的甲基化被诱导，并与病毒抗原和HBVDNA的消除密切相关。在AAV-HBV动物模型中，即便是高滴度的HBV感染（即: HBsAg水平> 10 000 IU / ml)，也得到了类似的抗HBV效果。
整个动物试验期间，耐受性良好，可正常活动并维持体重正常。通过宿主转录和全基因组甲基化分析，在动物模型体内未检测到EPI-003的脱靶效应。
综上所述，研究人员给出本研究结论：EPI-003在清除HBV病毒抗原和抑制HBVDNA方面显示出优于其他抗HBV药物的药理效力，与其他抗HBV疗法在相同的临床前模型中相比，在本临床前研究中，HBsAb恢复且无病毒反弹。
HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）和整合DNA的表观遗传修饰，可以为实现慢性乙型肝炎患者的功能性治愈提供潜在治疗方案。
利用非病毒载体实现表观遗传编辑工具的高效靶向递送，上下图来自益杰立科
小番健康结语：这是一项临床前动物试验，说的是专注于使用表观遗传调控技术研发创新疗法的益杰立科，基于EPIREG技术开发的乙肝候选药物EPI-003。
这项临床前进展重在说明，EPI-003既可以特异性阻断cccDNA以及整合到宿主基因组DNA的HBVDNA转录，导致乙肝表面抗原清除和乙肝表面抗体产生（引发血清学转换）。
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