今天为大家带来的是Jonathan Baell发表再Nature上面的一篇评论Chemistry: Chemical con artists foil drug discovery。人们常说没有痛苦就没有收获，可是在制药领域只有痛苦的例子也不少，而现在越来越多的单纯骗你去痛苦化学骗子出现了。学术研究人员在没有适当指导的情况下被卷入药物研发，他们的科学研究陷入了困境。当生物学家发现某种蛋白质会导致疾病时，他们会寻找能与该蛋白质结合并影响其活性的化合物。典型的检测方法会筛选出数千种化学物质。“新发现 “成为研究疾病的工具，也是寻找治疗方法的起点。但是，许多 “苗头化合物 “都是假象（骗子）–它们的活性并不依赖于分子与蛋白质之间类似药物的特定相互作用。真正的药物是通过与蛋白质上的结合位点结合来抑制或激活蛋白质的。而这些骗子具有颠覆性的反应性，可以伪装成药物样结合，在各种检测中产生假信号。但生物学家和缺乏经验的化学家很少能识别它们。相反，这些化合物被报告为对多种蛋白质具有良好的活性。因此，为了优化这些化合物的活性，时间和研究经费都被浪费了。化学家们制造出多种类似物，希望提高蛋白质与化合物之间的 “匹配度“。与此同时，真正有潜力的化合物却被忽视了。在过去十多年前，筛选工作主要在制药公司进行，并由经验丰富的化学家提供支持。现在，筛选工作在学术环境中越来越普遍，因为学术环境中可能没有同样的支持。2012年成立的 “学术药物发现联盟 “就是这一趋势的一个例子，该联盟已在9个国家拥有超过115个中心。遗憾的是，越来越多的学术药物研究人员通常没有接受过将新药分成好、坏、丑化合物的培训。化学骗子的表面活性是如此诱人，以至于尽管已发表的报告解释说某种化合物会干扰检测，但相关工作仍在继续。一项未得到充分重视的研究发现，有六种分子对三分之一或更多的被筛选蛋白质具有活性。同类分子被反复认定为有望对不同蛋白质产生疗效，这污染了化学文献。出版物错误地将分子重新确认为好的药物先导化合物，并助长了 “筛选、发表、失败 “的西西弗斯式循环。化学公司将这些伪造品作为已发表的蛋白质抑制剂列入销售目录，而其他生物学家则开始在自己的研究中使用它们。
化学骗子实际上是非常出色的演员：他们能很好地模仿有前途的先导化合物。Jonathan Baell教授于 2010 年首次发表了一份识别化学骗子的指南（Baell， J. B. & Holloway， G. A. J. Med. Chem. 53， 2719–2740 （2010）.），此前他的实验室在徒劳无功的工作上花费了相当于两三年的时间。Michael A. Walters教授在为一种潜在的杀真菌剂准备了一份手稿和专利申请之后，成为了一名反化学骗子倡导者。例如，一些化合物与蛋白质发生了非特异性化学反应。他们花了一年多的时间，利用聚合、化学分解、蛋白质反应性和荧光等混杂特性的检测方法，终于弄清了真相。作者估计，提高对这些分子的认识并采取一些预防措施，可以节省数年的生物医学研究工作和数百万美元的实验浪费（见 “PAINS-proof drug discovery”）。
误导性海市蜃楼
在典型的学术筛选库中，大约 5-12% 的化合物是 化学骗子，可以在多次检测中重新发现。
大多数化学骗子作为反应性化学物质起作用，他们以各种方式给出错误的读数。有些是荧光或颜色强烈的。在某些测定中，即使不存在蛋白质，它们也会发出阳性信号。其他化合物可以捕获用于在筛选库中合成分子或用作测定试剂的有毒或活性金属。然后，这些金属会产生与化合物与蛋白质相互作用无关的信号。其他疼痛会覆盖蛋白质或隔离对蛋白质功能至关重要的金属离子，或者它们可能会在化学上改变蛋白质，而无需特异性地融入结合位点。化学骗子通常还会干扰许多其他蛋白质以及预期的蛋白质。例如，在某些测定条件下，某些分子会产生过氧化氢，然后过氧化氢使靶蛋白失活，使化合物看起来像一种良好的抑制剂。但化合物本身可能根本不与蛋白质结合。确定苗头化合物后，下一步通常是在细胞中对其进行测试。化学骗子通常具有多种干扰机制。即使没有按预期起作用，它们也可能产生所需的细胞读数，例如生长抑制。研究人员很容易相信一种化合物对蛋白质靶标具有强大的活性。他们从商业供应商那里购买类似的化合物，并使用昂贵的药物化学资源来制造和测试更多的类似物。有时，一个分子只有在动物身上经过专利申请和评估后才会失效。遗憾的是，根据我们的经验，在与预期作用机制无关的动物模型中很容易获得误导性读数。事实上，真正的先导化合物 – 与所需蛋白质特异性相互作用的分子 – 通常不会在细胞中显示出活性，直到结构被修饰以更有效地结合或更容易进入细胞之后才会显现活性。参考资料：Baell, J., Walters, M. Chemistry: Chemical con artists foil drug discovery. Nature 513, 481–483 (2014). https://doi.org/10.1038/513481a版权信息
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