多硫化合物广泛存在于自然界，并且在生命科学、药物化学、食品化学以及材料科学等领域扮演着重要的角色（图1）。还记得生物学教科书中，过硫键（即S-S、二硫或硫硫键）在形成蛋白质二三级折叠结构过程中所起的重要作用吗？含过硫键的生命分子能够控制激素、酶、生长因子和免疫蛋白等的分泌释放，从而调节人体的新陈代谢。是否注意过现代药物结构当中广泛出现的硫硫键？临床上用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤的著名环肽药物罗米地辛（Istodax），就是含过硫结构的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。并且，特异性高、靶向性强的抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADC），过硫键作为“连接桥”也被广泛应用。“很有味道”的榴莲、大蒜、洋葱等葱类蔬菜是否让人印象深刻？大蒜中的大蒜素（Allicin）具有含过硫键的烯丙醚结构，闻起来令人不太愉快，但对多种革兰氏阳性和阴性菌均有抗菌作用。是否留意过锂硫电池电极材料中必须添加的硫？二甲基三硫（DMTS）是锂硫电池电极材料中不可或缺的组分。综合以上种种应用，多硫结构单元的构建一直是一个具有广泛需求的科学目标。
图1. 多硫化合物
然而非对称过硫结构的构建一直是一个巨大的挑战，原因主要有二：（1）S-S键很弱而且十分活泼，（2）自偶联现象难以避免。华东师范大学姜雪峰课题组一直致力于发展新型硫试剂。2015年该课题组报道了以两种廉价易得的无臭“含硫无机盐”亚磺酸钠盐（RSO2Na）和硫代硫酸钠盐（RS2O3Na）为原料，通过价态归中策略构建过硫结构（Chem. Commun., 2015, 51, 4208）。2016年，该课题组设计了一类亲核过硫试剂（RSSAc，图2b），实现了在廉价金属铜催化作用下与各类硼酸氧化偶联，通过一步同时引入双硫原子的方式获得非对称过硫结构的构建（Angew. Chem. Int. Ed., 2016‚ 55‚ 14121，点击阅读详细）。于此工作之前，非对称过硫结构的构建都是基于S-S键形成，因此两个反应原料结构上需各自引入硫，带来步骤经济性、反应兼容性和后期修饰可能性等诸多问题。该类过硫化试剂的建立，能够实现药物、天然产物后期一步“双硫”结构的同时引入，大大提高了功能分子后期修饰效率。
图2. 多硫化合物构建策略
最近，该课题组再次以“面具效应”理念，在Nature Communications 杂志报道了一类新型亲电过硫试剂（RSSOMe，图2c），实现了与多种亲核试剂的过硫化反应。试剂以甲氧基（OMe）作为面具基团，从而使相连的硫原子极性反转（RSS+），并且通过该面具的电子效应稳定了硫硫键。与此同时，甲氧基具有Lewis碱性，相较硫为硬碱。作者以软硬酸碱理论为突破，通过“硬酸”选择性活化“硬碱”（氧原子）实现S-O的选择性断裂。
图3. 试剂设计与建立
在室温条件下，以廉价金属硫酸铜（0.25 mol%）为催化剂，完成了亲电过硫化试剂的克级规模建立（图3），为其合成应用奠定了量的基础。运用该试剂与碳亲核试剂（富电子芳环、吲哚和吡咯杂环、1,3-二羰基化合物）、氮亲核试剂（苯胺、磺胺、氨基酸和来那度胺等）及硫亲核试剂的多样性偶联（图4），建立了丰富的多硫结构化合物库。
图4. 过硫试剂的应用
这一过硫试剂的设计与建立，为更广阔的多硫生命现象解释和多硫药物发现开辟了一条快速通道。期待着“硫循环”藏宝图的全面展开。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Polysulfurating reagent design for unsymmetrical polysulfide construction
Xiao Xiao, Jiahui Xue, Xuefeng Jiang*
Nat. Commun., 2018‚ 9, 2191, DOI: 10.1038/s41467-018-04306-5
导师介绍
姜雪峰
http://www.x-mol.com/university/faculty/10557
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